肺Castleman病臨床研究新進展

劉佳慧 李殿明

蚌埠醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科233004

Castleman病(Castleman's disease，CD)是一種較少見的淋巴增生性疾病。1956年由Castleman首次報道并命名[1]。其發病機制尚不明確，可能與慢性炎癥、病毒感染[人類免疫缺陷病毒、人類皰疹病毒8型(human herpes virus 8，HHV-8)、卡波西肉瘤病毒]和細胞因子調節異常有關。臨床表現缺乏特異性，多于體檢時發現或腫大淋巴結壓迫周圍組織器官出現相應癥狀，部分病例有全身癥狀如長期發熱、貧血、乏力、消瘦、肝脾腫大，肝功能異常。輔助檢查可出現高免疫球蛋白血癥及低蛋白血癥，少見的可累及多系統出現相關臨床表現，如腎病綜合征、POEMS綜合征、淀粉樣變性和結締組織病等多系統受累。該病易誤診為淋巴結結核、肺癌、結節病、淋巴瘤、骨髓瘤、腹部惡性腫瘤及風濕性疾病等。確診有賴于病理組織學檢查，必要時需結合免疫組織化學。臨床治療局灶性多手術完整切除瘤體可治愈，不能完全切除者，后期可加用化療[CHOP(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)、COP(環磷酰胺+長春新堿+潑尼松)方案或單用潑尼松]及放療，預后較好。本文重點對肺Castleman病臨床研究的新進展進行綜述。

1 分類和臨床病理特點

根據組織病理學的標準將CD分為透明血管型(hyalinevascular type，HV-CD)、漿細胞型(plasma cell type，PC-CD)和混合型(mixed type，MT-CD)[2]。HVCD主要表現為淋巴濾泡增生，生發中心萎縮，生發中心內淋巴細胞減少，濾泡樹突狀細胞呈不典型增生，濾泡間區有廣泛的玻璃樣變的毛細血管增生(并向濾泡中央呈放射狀插入)，約占48%[3]。PC-CD則表現為生發中心明顯，濾泡間質中以大量成熟漿細胞為主，血管增生不明顯，約占48%[3](圖1)。MT-CD則在同一淋巴結內同時顯示HV-CD和PC-CD型的形態學改變，約占4%[3]。

根據腫大淋巴結的分布，分為單中心型(unicentric Castleman's disease，UCD)和多中心型(multicentric Castleman's disease，MCD)。MCD發病年齡高峰為50～70歲，晚于UCD(30～50歲)，二者發病率均無性別差異。腫大淋巴結最常見部位是頸部、縱隔，其次是腋下、腹部和腹股溝等。臨床上，UCD患者占47%～81%，最常見病理類型是HV-CD(76%～91%)，臨床特征為無痛性單個淋巴結腫大，90%以上患者無全身癥狀，往往因偶然發現或包塊壓迫癥狀就診。MCD占19%～53%，其中PCCD中以MCD最常見，患者突出表現除多部位淋巴結腫大外，還伴有全身癥狀，包括長期發熱、盜汗、全身乏力、消瘦、血細胞減少(如貧血和血小板減少)、血清IL-6升高、高免疫球蛋白血癥、肝脾腫大，以及腎病綜合征、POEMS綜合征(包括多發性神經病變、器官腫大、內分泌異常、M蛋白增高及皮膚改變)、淀粉樣變性和結締組織病等多系統受累[4-5]。由于該病起病隱匿、進展緩慢，臨床表現又缺乏特異性，確診有賴于病理組織活檢。

圖1 纖維支氣管鏡下WANG氏針穿刺活檢4R(右下氣管旁)淋巴結病理圖片 HE A:×100；B:×400

2 病因和發病機制

CD屬于原因未明的反應性淋巴結病之一，臨床較為少見。CD的發病機制尚不明確，可能與慢性炎癥、病毒感染(人類免疫缺陷病毒、HHV-8、卡波肉瘤病毒)和細胞因子調節異常有關[6-7]。

2.1 HHV-8病毒感染 近年來研究者陸續在MCD患者的淋巴結套區、外周血、外周血單核細胞及骨髓中檢出HHV-8 DNA[8-10]。研究還發現MCD患者體內的HHV-8呈現高復制狀態，病毒負荷越大，臨床癥狀則越重，且抗病毒治療可緩解其全身癥狀。HHV-8感染分為潛伏感染和裂解感染兩種狀態，其可編碼多種參與細胞周期調控、細胞凋亡和細胞因子調節的特異性蛋白[11]。(1)潛伏相關核抗原1:一種潛伏期抗原，見于50%以上的淋巴結套區B細胞，其主要功能是將HHV-8病毒基因組整合到宿主細胞的基因組中，也可直接通過與P53及Rb結合，從而抑制感染細胞的P53依賴性凋亡和Rb-E2F通路。另外，潛伏相關核抗原1還可與糖原合成酶激酶3β結合，使β-連環蛋白過量積累，從而介導下游目的基因的表達，產生包括原癌基因蛋白和細胞周期調節蛋白D1等蛋白。(2)病毒G蛋白偶聯受體:一種HHV-8病毒基因裂解期表達產物，與IL-8受體高度同源，其異常表達可促進細胞增殖、轉化、血管形成及上調抗凋亡信號通路。(3)病毒FLICE抑制蛋白:一種致癌蛋白，與核因子κB組成性激活有關，具有抗凋亡作用[12]。

2.2 細胞因子IL-6 研究證實，CD患者血清、受累淋巴結生發中心的B細胞及濾泡樹突狀細胞中IL-6表達增加，且IL-6升高與發熱、貧血、高球蛋白血癥及C反應蛋白升高等臨床表現有關，治療后血清IL-6迅速下降，全身癥狀好轉[13]。IL-6是一種多功能細胞因子，對細胞的生長、分化及某些基因的表達有調節和誘導作用，還可促進B細胞成熟，刺激內皮細胞增生并誘導血管內皮生長因子的分泌，與其受體結合激活JAK/STAT通路進而促進編碼急性期反應蛋白的基因轉錄[14]。IL-6靶向治療MCD可緩解患者的臨床癥狀、改善其異常生化指標[15]。提示IL-6可能是引發此病的重要細胞因子。

3 影像學特征

CD的影像學表現特點與病理類型密切相關。UCD多為HV-CD。影像學表現具有一定的特征性[16]:(1)CT平掃多表現為密度均勻，較少發生囊變、壞死。部分病灶內部的小斑片狀稍低或稍高密度影，于MRI T2WI呈短T2低信號，為局部玻璃樣變或纖維化所致。(2)UCD病灶增強后于動脈期明顯強化，靜脈期或延遲期持續強化；病灶周邊可見明顯迂曲的供血和引流血管。(3)部分病灶內可見點狀或細條樣鈣化高密度影，反映了病灶內血管壁的退變并鈣質沉積。(4)UCD病灶的周邊可見 “衛星”結節，“衛星”結節的密度及強化程度均同主灶一樣。MCD多為PC-CD，MCD及MT-CD的病變范圍廣，增強掃描多呈輕、中度強化，缺乏特征性影像學特征，這與PC-CD以大濾泡和濾泡間漿細胞浸潤為主，而血管增生較少有關，確診仍需結合病理檢查。

4 診斷及鑒別診斷、誤診原因分析

肺CD在臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查均缺乏特征性，易誤診，應引起臨床醫師重視。臨床確診有賴于淋巴結活檢和病理學檢查，其常見誤診疾病及原因分析如下:

4.1 肺癌 肺癌是誤診比例最高的，一定要引起臨床醫生重視。作為臨床最常見的惡性腫瘤，除了有呼吸系統癥狀外，也可以有肺外表現，甚至沒有任何臨床表現，僅在體檢時發現。但作為臨床醫師一定要做進一步檢查，避免誤診或錯診。臧貴明等[17]也報道1例59歲女性以 “胸悶、腹脹”為主訴入院，胸部CT檢查示:左肺主動脈旁腫物，右肺門和右腋下多發淋巴結增大，左肺上葉炎性病變，心包積液，腹腔積液。誤診為肺癌晚期，后行右腋下淋巴結活檢，病理報告:慢性淋巴結炎，淋巴組織增生。最終經病理會診而確診。曹殿波等[18]報道1例臨床及胸部CT表現就是左下肺癌，但最終術后病理確診為肺CD。

4.2 淋巴瘤與骨髓瘤 縱隔淋巴結腫大融合，臨床上除了要考慮肺癌，還要考慮淋巴瘤。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，主要表現為無痛性淋巴結腫大(主要為淺表淋巴結腫大，也可表現為深部如胸部縱隔淋巴結、腹部淋巴結等腫大)，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。另外CD實驗室檢查可有肝腎功能可異常，表現為血清轉氨酶、膽紅素、血清肌酐水平升高，血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數血清出現M蛋白，ESR也相應增快。部分患者骨髓象中漿細胞升高，2%～20%不等，但形態基本正常，故應與淋巴瘤相鑒別。曹江和黃一虹[19]報道的2例患者均是以淺表淋巴結無痛性腫大伴發熱，檢查有全身淺表淋巴結腫大，血漿球蛋白增高而診斷為淋巴瘤或骨髓瘤，但最終通過淋巴結活檢而病理確診。可見CD與淋巴瘤難以區分，盡管兩者都可以采用CHOP方案化療，但UCD可通過手術治療，輔以化療，預后較好。故臨床一定要做有創檢查——病理學檢查，必要時應做免疫組織化學檢查以鑒別。

4.3 淋巴結結核 由于CD患者臨床表現也可有發熱、盜汗、乏力等類似于結核一般毒性癥狀，影像學缺乏特異性，故對此類患者，除了要考慮耐藥結核外，可建議患者再次行纖維支氣管鏡、超聲內鏡或縱隔鏡進一步明確檢查。

4.4 肺結節病 肺結節病屬少見病，是一種非干酪樣壞死的上皮肉芽腫病變。是全身性疾病，最常累及肺部，尤其是雙側肺門和縱隔淋巴結，但臨床癥狀緩和輕微，病期長，反復發作并有自愈的可能，一般不咯血。除肺內改變外可能有多處淺表淋巴結腫大，皮膚和關節周圍出現結節狀突起和紅斑。病變累及肝膽、眼等器官時表現相應的癥狀。隨病程的發展，肺實質內出現纖維化，此時肺門淋巴結反而停止發展，甚至逐漸縮小。診斷結節病比較有效的方法是結節病皮膚試臉(Kveim試臉)，確診有賴于病理及免疫組化。當出現肺門或縱隔淋巴結對稱性腫大，且有肺間質纖維化表現時，易誤診。

4.5 肺間質纖維化 以肺部損害為首發表現的CD，患者可以有發熱、胸悶、氣促癥狀，體檢有兩肺呼吸音減低，縱隔、兩側腋窩及肺門區全身多處有腫大淋巴結，胸部CT示雙肺間質性肺炎，實驗室檢查可以有炎癥因子IL-6升高、C反應蛋白升高、ESR明顯升高，腹部B超示脾大。但肺間質纖維化無論是特發性還是繼發性，一般無全身淺表淋巴結或縱隔淋巴結及脾臟腫大，因此對這部分病例除了要進行風濕性指標的檢測外，若陰性不僅要考慮特發性肺間質纖維化，還要考慮到此病，應及時行淋巴結活檢以確診。趙銀英等[20]報道1例男性患者，以 “干咳、胸悶”為主訴入院，胸片及胸部CT均示肺間質纖維化，但體檢有雙側頸部及腋窩多發腫大淋巴結，行淋巴結活檢病理確診為CD。

4.6 腹腔或盆腔惡性腫瘤 腹部、盆腔UCD可表現為腹膜后、盆腔巨大淋巴結腫大融合，占位性改變，臨床上誤診為腹膜后惡性腫瘤、卵巢實性腫瘤、結腸癌局部淋巴結轉移等。對于這部分患者腹部CT提示軟組織腫塊影，增強見明顯強化；MRI表現為腹膜后類圓形腫塊，腹膜后淋巴結腫大。另外CD在其病灶發生的特征性中央區斑點、分支狀鈣化的影像學表現有助于鑒別診斷[21]。李會影[22]報道1例33歲女性，以 “下腹部隱痛不適”入院，婦科檢查:于右側下腹部右附件區觸及腫物。超聲提示盆腔實性占位。行手術治療，術后病理檢查示:下腹部后腹膜Castleman病，透明血管型。因此對于女性盆腔或腹腔占位性病變，一定要注意鑒別。

4.7 白塞病 本身屬少見病，但武劍等[23]報道的1例男性患者表現為 “口腔糜爛、龜頭糜爛、氣急”，行口腔黏膜活檢，考慮天皰瘡可能，腹部B超及CT發現盆腔占位，于泌尿外科行盆腔包塊切除術，術后病理示 “Castleman病”，術后予以化療好轉。后再次出現龜頭包皮糜爛，考慮“白塞病”予以治療，療效不佳，最終確診為Castleman病伴副腫瘤性天皰瘡。

4.8 其他 由于CD實驗室檢查可以有抗核抗體(+)、類風濕因子(+)、蛋白尿、ESR增快等表現，臨床上還應和風濕性疾病及腎臟疾病相鑒別，特別是當有腎功能損害，同時合并淺表或縱隔淋巴結腫大時一定要注意此病。CD可伴發或繼發于自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征和自身免疫性血細胞減少癥)[24]。兩者內在聯系可能與免疫學異常相關。另外還應與副神經節瘤、神經鞘瘤、胰腺神經內分泌腫瘤及富血供肉瘤相鑒別。

5 治療

5.1 手術治療 對于UCD患者，不論是HV-CD還是PCCD，其治愈率幾乎是100%[25]。MCD患者手術治療效果差，臨床上需藥物治療，但有時手術可緩解MCD患者的多部位無痛性淋巴結腫大的臨床壓迫癥狀。

5.2 放射治療 HV-CD血供非常豐富，術中易導致大量出血；對于胸內MCD病灶不能完全切除或身體狀況不宜手術的患者，可單純放療或聯合放療。有研究總結了29例接受放療的UCD患者的臨床資料，發現總有效率為89.6%，其中完全緩解率達44.8%，放療總劑量一般為40～50 Gy[26]。

5.3 藥物治療及其他治療

5.3.1 化療 臨床上尚無特效標準化療方案，最常用的方案有COP、CHOP、CVAD(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松)或依托泊苷(VP-16)口服[27]。

5.3.2 利妥昔單抗 感染HHV-8的淋巴結套區B細胞細胞都不同程度表達CD20，因此對抗CD20治療MCD患者可能有效。Gérard等[28]報道24例人類免疫缺陷病毒和HHV-8均陽性的化療依賴性MCD患者利妥昔單抗治療后2個月，22例(92%)持續緩解，治療結束后1年，仍有17例(71%)處于緩解狀態，1年總生存期為92%。

5.3.3 抗IL-6或抗IL-6受體單抗 Kawabata等[29]報道人源化抗人IL-6受體單抗(托珠單抗)治療12例MCD患者，其中11例MCD患者相關癥狀減輕，有3例完全緩解，患者對托珠單抗耐受性好，8例患者托珠單抗持續治療超過1年，實驗室異常指標得到改善。

5.3.4 抗HHV-8病毒治療 近年來，抑制HHV-8病毒復制是治療MCD一種有效的手段，Uldrick等[30]用一種病毒激活細胞毒藥物(高劑量齊多夫定加更昔洛韋)治療HHV-8+MCD患者，臨床癥狀緩解率達86%，主要生化指標緩解率達50%，中位隨訪時間為43個月，1年總生存期達86%。但抗病毒治療在MCD中的應用時機及作用仍有待進一步研究證實。

綜上所述，CD為一種慢性的巨大淋巴結增生的少見病。在臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查均缺乏特征性，其確診最終依賴于病理報告及免疫組織化學檢查。治療應以手術和化療為主，對于術后有殘留或易復發者及預后較差的患者，應考慮給予放療等輔助治療。CD為一種非腫瘤性免疫增生性疾病，是一種非干酪性淋巴結增殖性病變。該病易誤診為淋巴結結核、肺癌、結節病、淋巴瘤、骨髓瘤、腹部惡性腫瘤及風濕性疾病等多種臨床常見病，應進一步探究與分析，為其臨床診斷、鑒別診斷及治療提供更多新思路。

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