自主設(shè)計實驗在藥物化學(xué)理論教學(xué)中的應(yīng)用
——以苯佐卡因的合成為例

趙小宇，許 森，劉文英

（濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003）

藥物化學(xué)實踐教學(xué)以實驗教學(xué)為主，目的是幫助學(xué)生理解藥物化學(xué)基本理論和基本方法，掌握基本操作技能，培養(yǎng)學(xué)生針對典型藥物的綜合分析能力和解決實際問題能力[1]。目前教學(xué)大多采用“灌輸式”教學(xué)方式，受課時和實驗室條件限制，有的實驗設(shè)計雖然比較科學(xué)但因耗時長而不采用，有的實驗有助于學(xué)生邏輯、科學(xué)思維的培養(yǎng)但因設(shè)計復(fù)雜也無法完成。所以大多數(shù)情況下教學(xué)部門選用一些設(shè)計較為簡單、耗時較短的實驗開展教學(xué)，這種實驗教學(xué)有其優(yōu)勢，就是以課本知識為基礎(chǔ)，通過教師講解實驗原理和操作步驟，學(xué)生會比較容易理解和完成實驗；但由于學(xué)生是被動接受知識，機械地完成操作步驟，難以培養(yǎng)其自主思考能力和創(chuàng)新思維，教學(xué)效果不佳。

創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育要以轉(zhuǎn)變教育思想為先導(dǎo)，以提升教學(xué)質(zhì)量為重點，以學(xué)生的理論素養(yǎng)與創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)能力培養(yǎng)為中心[2]。本文以苯佐卡因的合成為例，讓學(xué)生自行設(shè)計實驗流程，教師對設(shè)計及實驗操作進行指導(dǎo)，并組織學(xué)生實驗后討論，內(nèi)容包括學(xué)生完成實驗報告的寫作思路。本文就學(xué)生自主設(shè)計實驗對其自主學(xué)習(xí)的促進作用進行探討。

1 學(xué)生確定實驗方案

苯佐卡因有多條合成途徑，在實驗開始之前，教師對學(xué)生進行分組，學(xué)生以小組為單位就反應(yīng)條件、反應(yīng)成本、產(chǎn)率等幾方面查閱文獻，進行總結(jié)，找到一條最優(yōu)的反應(yīng)路線。例如目前以對硝基甲苯為原料合成苯佐卡因有以下幾種路線：方法1：以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化、還原和酯化反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。方法2：以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化、酯化和還原反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。方法3：以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化、鹵化、酯化和還原反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。方法4：以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化和酯化還原反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。通過討論對幾種合成路徑進行比較我們得出以下結(jié)論：

方法1較為合理，但由于對氨基苯甲酸的化學(xué)活性比對硝基苯甲酸的活性低，酯化反應(yīng)收率低，與方法2相比不是最優(yōu)的合成路線，故不選用此制備路線。

方法2的制備路線設(shè)計合理，反應(yīng)時間適中，原料易得，收率較好，適合實驗室進行，故選用此制備路線。

方法3由于反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時間長，且有氯化亞砜參與反應(yīng)。氯化亞砜對人體有害，在空氣中就可分解成二氧化硫和氯化氫，對黏膜有刺激作用，實驗后處理也比較困難，故不選用。

方法4是對硝基苯甲酸采用一步制備法制備苯佐卡因，雖然此法工藝簡單，反應(yīng)周期短，金屬錫價格適宜，產(chǎn)品純度高，但是不利于學(xué)生對多種合成技術(shù)的掌握，且該方法還需要通入干燥的氯化氫氣體，實驗室難以滿足多組試驗臺對氯化氫氣體的需要，故不選用此制備路線。

通過以上分析不僅能使學(xué)生系統(tǒng)全面地獲得實驗基礎(chǔ)知識、基本方法和基本技能，還能形成良好科研作風(fēng)和科研思路，達到思辨研究的目的。多種實驗設(shè)計方案會大大增加學(xué)生的新鮮感和成就感，激發(fā)學(xué)生對藥物化學(xué)研究的積極性和主動性，提高實驗教學(xué)質(zhì)量[3]。

2 學(xué)生設(shè)計具有可行性的操作步驟并實施

苯佐卡因的合成主要以對硝基苯甲酸或甲基苯胺為原料，經(jīng)氧化、酯化和還原后而得，也是目前國內(nèi)生產(chǎn)苯佐卡因的主要方法。本實驗以對硝基甲苯為原料，對硝基甲苯首先被氧化成對硝基苯甲酸，以濃硫酸為催化劑與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，再將硝基還原成氨基而得，該方法設(shè)計合理、可行性高。

2.1 對硝基苯甲酸的合成（氧化反應(yīng)）

在三口瓶中加入10 g對硝基甲苯，34 g重鉻酸鉀和65 ml水，邊攪拌邊小心滴加40 ml濃硫酸。滴加過程中，控制反應(yīng)體系溫度不超過60℃，必要時用水浴冷卻。當(dāng)加入一半量硫酸后，注意控制溫度，勿使反應(yīng)過分劇烈。硫酸加畢后，升溫至微沸，回流反應(yīng)1 h，此時反應(yīng)體系呈深綠色。冷卻至50℃，將反應(yīng)液倒入燒杯中，加入80 ml冷水，不斷攪拌，充分沉淀后抽濾，用40 ml冷水分兩次洗滌濾餅。粗品對硝基苯甲酸為黃黑色，常粘結(jié)成硬塊，可將其充分研碎，置于40 ml 5%的硫酸中，加熱10 min以溶解鉻酸，冷卻后抽濾，壓干，留取沉淀。再將沉淀溶于1.25 mol/L的氫氧化鈉溶液中加熱至40℃，充分攪拌后冷卻，抽濾。濾液中加入約0.5 g的活性炭，溫?zé)嶂良s50℃，充分攪拌5～10 min后減壓抽濾。濾液冷卻，將濾液滴加到150 ml 10%的硫酸中，滴加過程中不斷攪拌，滴加完后將溶液冷卻，析出晶體。過濾，用冷水洗滌晶體數(shù)次，干燥后計算收率，測定熔點。必要時用水、乙醇、苯或冰乙酸重結(jié)晶。

2.2 對硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化反應(yīng)）

將20 ml 95%的乙醇溶液置于100 ml干燥的圓底燒瓶中，慢慢加入5.3 ml濃硫酸，再加入8 g對硝基苯甲酸，于85℃水浴中攪拌、回流反應(yīng)1.5 h，至對硝基苯甲酸固體完全溶解，瓶底有透明的油狀物（若固體沒有完全溶解，表明酯化還未進行完全，可根據(jù)未溶的固體量補加硫酸和乙醇再繼續(xù)回流反應(yīng)）。反應(yīng)完畢，稍冷卻后劇烈振搖使反應(yīng)體系混合均勻，然后倒入80 ml冷水中，攪拌，過濾，得濾液Ⅰ。濾餅用水洗滌2次，然后加入5%的碳酸鈉溶液中，使pH=8左右，以溶去未反應(yīng)的對硝基苯甲酸，過濾，得到濾液Ⅱ。濾餅用水洗滌至中性，減壓干燥，得對硝基苯甲酸乙酯，計算收率，測定熔點（本品熔點較低，注意干燥溫度）。合并濾液Ⅰ、Ⅱ，用酸酸化，過濾，可回收部分未反應(yīng)的對硝基苯甲酸。

2.3 苯佐卡因的合成（還原反應(yīng)）

將鐵粉7.2 g、水24 ml和乙酸1 g加入裝有攪拌子和溫度計的100 ml三頸瓶中，于80℃反應(yīng)15 min，然后緩慢加入對硝基苯甲酸乙酯，維持80℃劇烈攪拌3 h。反應(yīng)完畢后，冷卻至40℃時，過濾，濾餅用水洗滌至中性。將沉淀轉(zhuǎn)移至100 ml燒杯中，加乙醇于70℃水浴上加熱提取三次（50 ml一次、20 ml二次），每次攪拌5 min，提取后減壓抽濾，合并三次的濾液。加10%硫化鈉溶液一滴，檢查有無鐵離子，若有，再加硫化鈉溶液至不再有黑色沉淀產(chǎn)生為止，過濾除去沉淀。濾液中加活性炭0.1 g，加熱15 min脫色，趁熱過濾。濾液濃縮至20 ml，冷卻，析出晶體，過濾，用少量70%乙醇溶液洗滌，得白色結(jié)晶。必要時用 70%乙醇溶液進行重結(jié)晶（W∶V=1∶5），本品熔點 91℃～92℃。用TLC檢測純度，計算收率。

3 針對本次教學(xué)的反思

3.1 實驗涉及范圍廣，有利于培養(yǎng)學(xué)生實驗技能

藥物化學(xué)實驗內(nèi)容包括了課本上的重點、經(jīng)典藥物的合成與制備，涉及鹵化、烴化、酰化、縮合、重排、氧化、還原等有機反應(yīng)，實驗步驟詳細，每個實驗的反應(yīng)原理以及用到的化學(xué)試劑和實驗器材都不一樣，在實驗操作過程中，學(xué)生在教師的講解下，通過重現(xiàn)教材上的實驗，加深對整個實驗的理解，有助于將理論知識與實驗操作技能聯(lián)系起來，提高學(xué)生綜合水平。

3.2 改變實驗考核方式

以往受實驗條件限制，實驗中教師不能及時兼顧每一位學(xué)生，學(xué)生實驗完成的程度僅體現(xiàn)在實驗報告上。而本次實驗整個過程由學(xué)生自行查閱文獻，設(shè)計實驗方案，獨立安裝和使用實驗設(shè)備，對實驗內(nèi)容進行報告并提出疑問，大家一起討論出解決問題的辦法，最后教師進行答疑和總結(jié)，每一個環(huán)節(jié)都是有待考察的，可納入形成性評價。另外，以小組為單位的實驗課教學(xué)形式有利有弊，一方面有利于培養(yǎng)團隊合作意識，提高實驗成功率；另一方面不排除有的學(xué)生過于依賴同組同學(xué)，沒有親自參與實驗，這對其綜合水平的提高是不利的，也是需要我們反思和改進的方面。

3.3 改變實驗教學(xué)模式

充分利用網(wǎng)絡(luò)優(yōu)勢，開展網(wǎng)絡(luò)教學(xué)，擺脫傳統(tǒng)授課模式的束縛。以任務(wù)驅(qū)動為引導(dǎo)，通過巧妙的設(shè)計將各代表藥物隱含在案例中，組織網(wǎng)絡(luò)課程教學(xué)內(nèi)容，利用網(wǎng)絡(luò)教學(xué)調(diào)動學(xué)生自主學(xué)習(xí)的積極性。充分利用多媒體技術(shù)和工具，將復(fù)雜的、抽象的理論簡單化、可視化，幫助學(xué)生更好地理解和掌握相關(guān)知識點[4]，這樣不僅提高了學(xué)生對整個設(shè)計性實驗的重視度，也提高了參與度和對實驗的興趣，由被動接受知識轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃臃治鰡栴}、解決問題，提高自主思考能力，為培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維奠定良好基礎(chǔ)。

3.4 建設(shè)“綠色化學(xué)”實驗室

“綠色化學(xué)”又稱為環(huán)境友好化學(xué)[5]，其理念在于不再使用有毒有害物質(zhì)，不再產(chǎn)生廢物，妥善處理廢物，真正做到從源頭上阻止污染。本次實驗需要學(xué)生前期做大量的準備工作，其中就包括對不常用的化學(xué)試劑查明其結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，確認是否會造成環(huán)境污染，如苯佐卡因的合成實驗中用到的重鉻酸鉀就有劇毒，且具有心臟毒性，使用時學(xué)生就會非常小心。通過本次實驗，強化“綠色化學(xué)”概念，合理安排實驗項目，對于對環(huán)境污染嚴重的，對人體危害較大的，有一定危險性的實驗予以刪減。

綜上所述，藥物化學(xué)實驗教學(xué)還有許多有待完善的地方，我們應(yīng)不斷進行改革和創(chuàng)新，以提高藥物化學(xué)教學(xué)質(zhì)量。