新時代勞力性熱射病的防治進展

葉 文，鐘興國 綜述 孫登群 審校

勞力性熱射病(exertional heat stroke，EHS)是重癥中暑中最嚴重的類型，易發(fā)生于經常暴露在高溫、高濕環(huán)境中進行重體力勞動或者高強度運動時，運動員或軍事訓練中的官兵也是其高發(fā)人群，如得不到及時有效的院前評估、轉運及進一步降溫、補液等治療，易并發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其發(fā)病率和病死率都將明顯增高[1]。由于目前EHS仍缺乏統(tǒng)一的診斷標準，而且多為散發(fā)病例，對其病理生理、治療、預后等缺乏統(tǒng)一的認識，因此，針對EHS的發(fā)病機制、治療和預防等進行新思考，進一步改進EHS的診斷和治療方法，有利于更好地救治EHS，減少其發(fā)生率、致殘率和病死率。

1 EHS的機制研究與辯證認識

隨著新時代全球氣候變暖，EHS已成為高溫氣候下影響公共健康的災害性威脅，人們由于長時間在高溫、濕熱環(huán)境下高強度活動，致產熱增多、散熱受損，引起高熱、無汗、劇烈頭痛、橫紋肌溶解，嚴重時休克、甚至死亡，引起EHS。因此，對EHS的機制研究一直是切入點及熱點。

2015年，文獻[2,3]通過建立勞力性與經典型熱射病大鼠模型，發(fā)現EHS的熱潛伏期更短，更早發(fā)生橫紋肌溶解和其他臟器功能損害；從細胞和分子水平上探討EHS的發(fā)病機制，發(fā)現熱應激可導致細胞周期阻滯，抑制細胞增殖，誘導血管內皮細胞凋亡，通過影響多種激酶和磷酸化酶的激活或抑制、增加細胞膜和線粒體膜的通透性、促進鈣離子內流從而激活依賴鈣-鈣調蛋白的蛋白激酶和P53線粒體移位其他信號途徑、影響紡錘體及細胞骨架的形成從而干擾有絲分裂進程[4,5]。另外，重癥中暑腸源性毒素經腸道淋巴途徑也可能促進了血管內皮損傷和炎性反應的發(fā)生[5]。而Geng等[6]則是從肝臟細胞方面研究，提示肝細胞焦亡可能在導致重癥中暑肝損傷中發(fā)揮了重要作用。但這種實質細胞的凋亡是否也引起EHS血管內皮細胞損傷需要進一步研究。EHS的發(fā)生與患者凝血功能失控密切相關，各種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子的數量發(fā)生變化或功能產生障礙，血小板的質和量發(fā)生異常，均可使凝血與抗凝血功能紊亂。Hifum等[7]研究表明，彌漫性血管內凝血的存在是熱射病患者住院死亡率的獨立危險因素，血液學功能障礙是熱射病治療的潛在靶點。蘇磊等[8]將血小板功能檢測儀Sonoclot運用在EHS的早期診斷，發(fā)展進程，凝血指標及血小板的消耗程度，早期發(fā)現凝血系統(tǒng)的異常，利于后續(xù)的監(jiān)測及治療。所以，EHS本質上是由于長時間暴露在高溫高濕環(huán)境下，下丘腦體溫調控能力的衰退或受損，體內熱量過度蓄積，導致血管內皮細胞損傷，大量細胞因子釋放，IL-6、IL-10、 IL-1β、粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony-stimulating factor，G-CSF)、巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein-2、-1β)等在EHS早期快速表達，進一步激活了全身炎性反應和凝血功能紊亂,引起MODS[9]。EHS多器官功能障礙并非單純由于熱暴露直接臟器損傷，而是繼發(fā)于熱損傷后的全身性炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和凝血功能紊亂，其主要發(fā)病機制包括：過高的體溫對細胞的直接損傷作用，導致酶變性、線粒體功能受損、細胞膜穩(wěn)定性缺失以及有氧代謝途徑中斷；同時，血管內皮細胞損傷，大量炎性介質的釋放，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)等被激活，從而誘發(fā)中樞、凝血、肝、腎、循環(huán)等多系統(tǒng)功能障礙甚至衰竭[5]。因此，血管內皮損傷引起SIRS、凝血紊亂是EHS致MODS的關鍵環(huán)節(jié)。

綜上，多項研究都從不同的側面對EHS發(fā)病機制進行闡述，且隨著EHS基礎研究和臨床實踐的不斷深入，通過總結、完善救治方案，探討EHS的病理生理和發(fā)病機制，有助于降低EHS的發(fā)病率和病死率。然而，EHS的發(fā)病特點和機制仍不完全清楚，所以，對EHS的研究，需要開拓思維、勇于創(chuàng)新，在科學理論的基礎上，根據地域特征，收集散發(fā)病例統(tǒng)一整理，利用大數據進行歸納，通過辯證法進行剖析，用疾病發(fā)展的眼光看待不同階段臟器，組織的所處狀態(tài)，發(fā)現并解決新問題，杜絕墨守成規(guī)，一成不變，要有針對性地阻斷EHS的病理生理過程，將基礎研究和臨床應用緊密聯系起來，創(chuàng)造性探索EHS預防和救治的新方法，才能最大程度減少臟器功能損傷，提高EHS救治成功率。

2 EHS的治療與臨床思考

任何事物都是一個變化發(fā)展的過程，對EHS的治療也在不斷變化，以往認為EHS重要臟器功能損傷是體溫調節(jié)失衡后高熱直接損傷臟器所致，故治療上采取了積極降溫作為指導原則，美國野外醫(yī)學協會2014年制定了熱相關疾病的預防和治療指南[10]，也提出了物理、藥物等多種措施進行降溫的必要性。但是，實踐中對高體溫患者即使及時進行了降溫，MODS的發(fā)展仍然沒有完全阻斷，對EHS合并MODS的救治效果并不滿意。可見，治療的單一性和認識的不足對于EHS的治療造成很大的阻礙。因此，2015年解放軍重癥醫(yī)學專業(yè)委員會制定了熱射病診斷、治療專家共識[11]，提出了EHS“九早一禁”的治療原則，除了早期迅速降低核心溫度以外，還指出要早期氣管插管進行呼吸支持、早期血液凈化進行腎臟支持，同時提出要早期進行腸內營養(yǎng)、糾正凝血功能紊亂、進行免疫調理等。

目前，重要臟器的損傷已經被認為是導致EHS死亡的根本原因，綜合一體化保障也是有效減少防治勞力性熱射病發(fā)生和并發(fā)癥的有力措施[12]。蘇磊和童華生[8]指出，早期重視重要臟器功能支持、阻斷MODS進展是救治重癥中暑的第二關鍵點。由于高熱打擊的首發(fā)器官包括中樞、循環(huán)、呼吸、肝腎、胃腸、凝血和橫紋肌等，治療上針對性地采取早期進行頭部低溫保護、液體復蘇維持循環(huán)穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜、抗驚厥減少產熱和過多的氧消耗，并給予氣管插管機械通氣以增加氧供，同時適當地進行制酸護胃、防止消化道出血和菌群紊亂，早期抗凝、防止凝血和纖溶系統(tǒng)過度激活，行持續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)技術進行腎臟替代，改善內環(huán)境狀態(tài)，對伴有多器官功能障礙的熱射病患者早期行連續(xù)性靜脈-靜脈高容量血液濾過(continuous veno-venous high-volume hemofiltration, CVVHVHF) 和血漿置換(therapeutic plasma exchange, TPE)治療，可清除炎性介質、保護內皮細胞功能，清除橫紋肌溶解產生的大量肌紅蛋白和氮質代謝產物，減緩及阻斷了疾病的發(fā)展，加快了機體的康復[13,14]；另外，研究使用相關藥物保護各種臟器功能也是治療的方向，有實驗報道，右美托咪定可以降低熱射病大鼠血清炎性細胞因子水平，從而減輕肝腎功能損傷[15]；通過烏司他丁、血必凈等藥物的使用，調節(jié)全身炎性反應，一定程度上能夠改善失控的炎性-抗炎性級聯達到平衡[16]。

然而，針對發(fā)病機制研究中EHS血管內皮損傷的治療，似乎并不盡人意，尚未研究到合適的藥物或措施能針對性地減少血管內皮細胞的損傷，或促進損傷的內皮細胞可逆性的修復，這將是未來有待進一步突破的方向。除此以外，如何適時糾正凝血功能的紊亂也是EHS合并MODS治療的難點。通過使用血栓彈力圖監(jiān)測并分析，EHS早期出現熱損傷、血液濃縮、微循環(huán)障礙，血管內皮損傷后又激活了凝血途徑，機體出現高凝狀態(tài)；隨著血小板和凝血因子的消耗，EHS后期肝臟損傷影響凝血因子合成，全身性感染的出現又進一步加大了凝血纖溶系統(tǒng)的紊亂，甚至彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)[17]。但不管哪種監(jiān)測手段都會受到標本采樣，外界溫度，操作誤差，結果判讀及疾病動態(tài)迅速發(fā)展的限制，故如何精準化的監(jiān)測機體凝血狀態(tài)，及時糾正紊亂的凝血纖溶系統(tǒng)，保持內環(huán)境穩(wěn)定，改善組織微循環(huán)，是治療中的困難所在。

總之，在治療EHS的不同時期，會出現不同的矛盾，需要善于抓住EHS不同時期的主要矛盾，同時兼顧其次要矛盾，才能取得更好的效果。Hemmelgarn等[18]指出，重癥中暑在不同的階段，常見的致死原因各不相同，發(fā)病72 h內，多見于中樞、循環(huán)系統(tǒng)衰竭和DIC；2周內多為MODS；而2周后則因出現各種并發(fā)癥如感染等，最終致多臟器衰竭而死亡。所以，發(fā)病初期，需要盡可能快的降低核心溫度，可使用冰毯、冰帽、冰水或75%乙醇擦浴身體等物理降溫，用4℃生理鹽水胃管注入、冰鹽水灌腸、藥物等控制體溫，甚至進行持續(xù)性血液濾過，使體溫2 h內降至38 ℃以下，必要時需要使用鎮(zhèn)靜藥物，防止出現肌顫致產熱過多，橫紋肌溶解致代謝產物過多，堵塞腎小管致腎功能不全，引起新的矛盾；同時加強腦保護、液體復蘇，當核心溫度得到控制后，盡早啟動多器官功能支持與保護，此后，治療的主要矛盾將轉移至并發(fā)癥的預防及繼發(fā)性的臟器功能損害，其中，及時地監(jiān)測評估、感染的控制、抗菌藥物的合理使用、營養(yǎng)支持等也是防止臟器功能二次損傷加重的有力措施。

3 EHS預防與綜合應對

當高溫高濕作業(yè)時，要立足于實際情況，正確認知自我，把握事物規(guī)律，做好EHS的防范和現場處置。(1)要了解中暑的高發(fā)人群，做好統(tǒng)計、登記，對于肥胖、有感冒發(fā)熱等身體健康狀況不佳，或有先天性汗腺缺乏等汗腺功能障礙、甲狀腺功能亢進等產熱過多的勞動者，尤其要重視預防EHS的發(fā)生。(2)注重勞動者技能和知識培訓，提高勞動者安全意識，了解EHS的早期表現、預防方法甚至急救措施，進行必要的熱習服訓練，使勞動者逐漸適應高溫、高濕環(huán)境，通過在生理耐受限度內逐漸加大勞動強度，使其生理機能達到高水平的熱習服，并不斷鞏固防止脫習服[11]，才能在高溫高熱環(huán)境下避免EHS[19]。(3)加強勞動環(huán)境的控制，對大氣溫度超過>35 ℃、濕度>60%和無風等環(huán)境下，要做好防暑降溫措施；另外，要提高勞動者自救互救和現場處置的能力，對于出現發(fā)熱、頭暈、心悸、耳鳴、惡心嘔吐，甚至驚厥、昏迷等癥狀，一定要及時中止作業(yè)，并通風、降溫、補水，使用清涼油、風油精、人丹、十滴水等外敷內用。(4)全社會要參與并重視，加強研究和改進勞動方式，改善勞動環(huán)境、減少低效能，惡劣環(huán)境下可使用機器人等高科技手段進行作業(yè)，防止勞動者超高溫、高濕度長時間暴露，防止疲勞作業(yè)，減少EHS。

4 EHS展望與防治探索

全球氣候變暖、溫室效應的累積、霧霾的污染，嚴重威脅著人類的生存環(huán)境，人們在勞動過程中會遇到各種各樣的危險和意外，EHS則是最易發(fā)生的危險之一，甚至有群體性發(fā)生的可能，所以仍然需要大力探索EHS的發(fā)病機制和救治方法，研究如何將基礎實驗成果轉化為臨床實踐，提高EHS救治成功率。新時代通過加強細胞、分子水平研究，對EHS血管內皮損傷相關特點和機制進行有益的探索；進一步分析EHS患者的基因型與臨床表現之間的聯系，嘗試建立相應的臨床、基礎等大數據庫，探索EHS的易感基因與預后分型；針對特殊職業(yè)建立準入機制，對入選人員進行篩查，與大數據庫進行基因比對，探尋EHS的預警指標、預后評估參數，實現精準化預防和治療，以期達到預見性、可控性、規(guī)范化和個體化的統(tǒng)一[20]；建立EHS救治的標準化流程，針對性地研發(fā)藥物，利用高科技手段應用于臨床治療，創(chuàng)造性設計并使用適宜的臟器功能監(jiān)測與治療設備，改進臟器功能支持水平，以不斷減少EHS發(fā)生率、致殘率和病死率。