替格瑞洛替換療法和大劑量氯吡格雷治療氯吡格雷抵抗ACS的效果比較

陳建軍 蔡英麗 楊保生

廣東省肇慶市第一人民醫院急診科，廣東肇慶 526020

急性冠脈綜合征（ACS）是一種危害心血管的危重癥，患者1 年內病死率超過10%，4 年內病死率超過35%[1]。臨床上治療ACS 最理想的方式是進行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術，且術后多采用阿司匹林聯用氯吡格雷進行雙抗血小板治療[2]。但臨床上發現，有超過4%的ACS 患者在術后服用常規劑量的氯吡格雷未達到預期的抗血小板功能，這類患者稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CPGR）[3]。針對該類患者，目前多采用的方式是提高氯吡格雷用量或者替換使用新型抗血小板藥物替格瑞洛來進行治療。替格瑞洛發揮功效不需要經過肝臟活化代謝，可直接作用于血小板受體，其抑制血小板功能的過程是可逆的，因此有更好的抗凝效果，用藥的安全性也更高。本研究的主要目的是對比替格瑞洛和大劑量氯吡格雷治療CPGR 合并ACS 患者的療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年3 月～2018 年3 月收治的ACS 合并CPGR 患者62 例，按隨機數字表法分為對照組31 例和觀察組31 例，其中觀察組男24 例，女7 例；年 齡58 ～75 歲，平 均（64.3±3.2）歲，平均病程（5.17±0.67）d，病理類型：不穩定型心絞痛15 例，急性AT 段抬高心肌梗死9 例，急性非AT 段抬高心肌梗死7 例；對照組男26 例，女5例，年齡56 ～79 歲，平均（63.8±4.2）歲，平均病程（5.34±0.54）d，病理類型：不穩定型心絞痛16 例，急性AT 段抬高心肌梗死10 例，急性非AT 段抬高心肌梗死5 例。兩組患者的性別、年齡、病程及病理類型等一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。納入標準：（1）患者年齡50 ～85 歲；（2）符合《2015中國急診急性冠狀動脈綜合征臨床實踐指南（二）-診斷篇》相關診斷標準[4]；（3）確診CPGR：行PCI術前，服用300mg 阿司匹林和600mg 氯吡格雷負荷量，利用血栓彈力圖（TEG）來檢測患者血小板抑制率，低于30%則為CPGR。排除標準：（1）合并有心理衰竭及造血系統疾??；（2）合并嚴重肝腎功能不全；（3）對替格瑞洛和氯吡格雷過敏者；（4）近1個月內出現過嚴重創傷或活動性出血；（5）有嚴重的認知功能性障礙。所有患者都簽訂醫院的知情同意書并自愿參與到本研究中，通過我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

入院后兩組患者均接受相對性的常規治療，包括有擴張冠狀動脈、β 受體阻滯劑及相關危險因素的控制。兩組患者行PCI 手術前均服用阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，J20171021）100mg/d 和硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業股份有限公司，H20123115）75mg/次，2 次/d。PCI 術后，兩組患者均停用之前用藥方式。觀察組在常規治療的基礎上給予替格瑞洛聯合阿司匹林治療，具體方法：首次用藥替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，J20130020）180mg/次，1 次/d，后減量90mg/次，2 次/d，同時服用阿司匹林100mg/d，1 次/d，連續服用3 個月后，停止服用阿司匹林，單獨服用替格瑞洛，持續治療1 年；對照組在常規治療基礎上給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療，具體方式：首次用藥硫酸氫氯吡格雷片，300mg/次，1 次/d，后減量為150mg/d，1 次/d，同時服用阿司匹林100mg/d，1 次/d，連續服用3 個月后，停止服用阿司匹林，單獨服用氯吡格雷，持續治療1 年。

1.3 檢測指標

取兩組患者治療前和治療14d 后的肘靜脈血于肝素抗凝管中，低速離心分離上層血清后，放置超低溫冰箱凍存以便后續檢測。用血栓彈力圖[北京樂普公司（CMFS）血栓彈力圖儀]檢測血小板抑制率；采用免疫濁度法測定血清超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）；血常規檢查中性粒細胞計數。

1.4 觀察指標

（1）隨訪觀察：患者自病理確診之日起開始門診復查或電話隨訪，治療后1 月內門診復查1 次，半年內通過電話隨訪或門診隨訪2 次，1 年內電話隨訪或門診隨訪2 次，共計隨訪8 ～12 個月。（2）不良心血管事件（MACE），包括急性心肌梗死、再發心絞痛及心源性猝死。（3）出血事件，包括腸胃出血、穿刺口出血、牙齦出血、皮下淤血等。（4）呼吸困難程度，分為以下三種：①重度，無法正常呼吸導致正常的體力活動無法完成；②中度，呼吸困難并影響正常體力活動，但能夠耐受；③輕度，有輕微的呼吸困難現象，但比較容易耐受，基本不會影響正常體力活動。

1.5 統計學處理

采用SPSS20.0 軟件對所得數據進行分析，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血小板功能指標比較

與對照組比較，治療后觀察組中血小板計數降低，血小板抑制率升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后hs-CRP、中性粒細胞水平比較

治療后觀察組血清中hs-CRP、中性粒細胞計數較對照組降低，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組治療前后血小板功能指標比較

表1 兩組治療前后血小板功能指標比較

表2 兩組治療前后hs-CRP、中性粒細胞計數比較

表2 兩組治療前后hs-CRP、中性粒細胞計數比較

2.3 兩組治療后MACE發生率比較

觀察組治療后MACE 發生率明顯低于對照組（χ2=4.292，P=0.038）。見表3。

表3 兩組治療后MACE發生率比較[n（%）]

2.4 兩組治療后出血事件事件發生率比較

兩組均未出現重度大出血事件，觀察組治療后出血事件發生率與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=0.161，P=0.688）。見表4。

表4 兩組治療后出血事件發生率比較[n（%）]

2.5 兩組治療后呼吸困難事件發生率比較

兩組均未出現嚴重呼吸困難事件，觀察組治療后呼吸困難事件發生率與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=0.130，P=0.718）。見表5。

3 討論

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一種以冠狀粥樣硬化以及斑塊性質不穩定作為基本病理的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[5]。研究表明，有15%～30%的ACS 患者存在CPGR，而存在CPGR的ACS 患者服用常規劑量的氯吡格雷不能抑制血小板功能[6-7]。作為一種新型的抗血小板藥物，替格瑞洛不需要經過機體的肝臟生物活化就能發揮抗血小板功能的藥效，并且與P2Y12 受體和ADP 受體結合是可逆的[8]。同時有研究證明，服用替格瑞洛預后血小板功能能夠恢復正常，并且與氯吡格雷相比顯著降低MACE 和出血事件的發生率[9-10]。然而，目前臨床上針對CPGR 合并ACS 患者的治療方案還沒有一個統一標準，因此研究抗血小板功能更好，且安全性更好的治療方法有重要的現實意義。

血小板抑制率則是一種測量血小板功能抑制程度的指標，臨床上用這一指標來反映抗血小板藥物的療效[11]。本研究發現替格瑞洛對患者的血小板計數和血小板抑制率的影響更顯著，表明替格瑞洛的抗血小板功能更加顯著。其作用機制可能是替格瑞洛作為一種選擇性的ADP 受體拮抗劑，其發揮功效并不需要經過肝臟細胞的活化作用生成代謝產物起效，而且替格瑞洛的代謝產物依然能夠發揮替格瑞洛的作用。同時患者本身存在CPGR，因此即使加大了劑量，氯吡格雷的抗血小板效果依然不是很好。

ACS 患者由于冠狀動脈的粥樣硬化以及斑塊的破裂出血，會持續不斷的刺激機體的動脈內膜，進而引發人體的炎癥反應。有研究表明，hs-CPR作為一類急性反應蛋白，會在機體炎性刺激下由肝細胞合成釋放，并且其水平與患者冠狀動脈血管中內表皮層的損傷程度、斑塊惡劣程度和相應炎癥反應呈正相關性，因此臨床上把hs-CRP 水平作為一個評估不良心血管發生率的重要預測標準[12]。中性粒細胞作為血液當中參與非特異性免疫反應很重要的細胞，其細胞膜分泌的物質能夠引發炎癥反應還能影響血液凝固，其細胞數目可用于ACS 患者預后效果評估[13]。本研究顯示，替格瑞洛降低hs-CRP和中性粒細胞數目更加顯著，表明替格瑞洛對于降低機體炎癥作用的功效要優于雙倍劑量的氯吡格雷。可能由于替格瑞洛抗血小板功能效果更佳，有效降低斑塊的破裂程度，進而抑制血栓的形成，引起炎性因子的水平降低，從而抑制了炎癥反應。

大量研究證明，CPGR 患者發生血栓和MACE具有相關性[14]。Kang 等[15]研究證實，替格瑞洛與氯吡格雷相比，MACE 的發生率顯著顯著降低，并且出血性事件和呼吸困難事件發生率無上升趨勢。本研究結果顯示替格瑞洛的MACE 發生率較大劑量氯吡格雷顯著降低。這表明替格瑞洛對于CPGR合并ACS 患者的抗血小板功能更加迅速和高效，同時顯著的降低了患者的全身炎癥反應，斑狀性質穩定，MACE 事件的發生率顯著降低。同時研究結果顯示，觀察組的出血事件和呼吸困難事件發生率與對照組無差異。

綜上所述，替格瑞洛替換療法與大劑量服用氯吡格雷相比，前者能更顯著降低患者的血小板功能，降低患體內炎性因子的水平，進而降低MACE的發生率，并且不會誘發其他不良事件。因此針對氯吡格雷抵抗ACS 患者的治療，替格瑞洛的療效和安全性更好。