腸內免疫營養支持聯合CBP對老年重癥急性胰腺炎患者癥狀改善及血清DAO、AMY、LPS水平變化的影響

劉偉偉 丁士芳

(樂陵市人民醫院ICU，樂陵 253600)

重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)是全身多處內臟器官發生炎癥，導致器官功能紊亂甚至障礙衰竭的嚴重急腹癥，患者發病急、病情嚴重且進展快，病死率高達25%～36%[1]。SAP患者處于全身高度應激狀態，與各種炎癥介質、細胞因子、補體等密切相關，并易誘發低蛋白、低鈣血癥、高分解代謝等多種代謝性疾病，若患者得不到有效治療及營養補充，會導致患者蛋白流失，出現負氮平衡，免疫功能降低，加之炎性作用誘發多器官損傷[2,3]。因此，應采取切實可行的治療干預措施，減輕機體炎性反應，改善體內營養狀態，提高患者預后。連續性血液凈化技術(Continuous blood purification，CBP)在SAP臨床治療中發揮獨特優勢，能有效清除炎癥介質，阻斷全身炎性反應，進而調節機體免疫功能，促進患者病情轉歸[4,5]。但僅僅采用CBP治療，癥狀緩解時間較長，且無法有效改善患者營養狀態，不利于患者快速恢復。營養支持能有效改善患者全身營養狀況，減輕氧自由基、炎癥因子對臟器損傷，保護腸道屏障功能，但不同營養支持方式效果不一，且臨床尚缺乏營養支持聯合CBP對老年SAP療效探究。本研究初次采用腸內免疫營養支持聯合CBP治療老年SAP患者，取得顯著效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2015年2月～2017年11月82例老年SAP患者為研究對象，均經臨床診斷符合中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南中SAP相關診斷標準[6]：胰腺炎特征性或非特征性的腹痛；血清淀粉酶活性增高>正常值上限3倍；胰腺炎特征性的影像學，強調CT/MRI表現。具備上述臨床表現和生化學變化，且伴有持續功能衰竭(持續48 h不能自行恢復的呼吸系統、心腦血管、腎臟衰竭，可累計1個或多個器官)。①納入標準：年齡≥60歲；無嚴重肝腎功能障礙；無神經及精神障礙疾病；知情并簽署同意書；發病時間<48 h；急性生理與慢性健康評分量表(APACHEⅡ)評分>8分；符合CBP治療指征(伴有嚴重臟器功能衰竭或多臟器功能衰竭)且無相關禁忌癥。②排除標準：腹部手術等其他因素導致的急性胰腺炎；腹部手術史；患有糖尿病等代謝性疾病；保守治療效果不佳需行手術干預者；惡性腫瘤或器質性、免疫性疾病者。采用隨機數字表法分組進行對照研究，各41例。兩組年齡、性別、發病誘因、入院急性生理與慢性健康評分量表(APACHEⅡ)評分、病程資料均衡可比(P>0.05)。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審批同意。

表1 兩組臨床資料對比

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

1.2方法

1.2.1所有患者入院后均禁食給予基礎治療 ①持續胃腸減壓、抗感染、維持酸堿平衡、經鼻胰管引流，注意保護肝腎功能；②皮下注射奧曲肽(廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H20052375)，1次/8 h，0.1 mg/次，連續7 d。③胃管給予大黃細粉(陜西中科藥業有限公司，國藥準字Z20064145)，1次/d，5 g/次，連續7 d。

1.2.2CBP治療 兩組均給予CBP治療：使用CBP(金寶公司提供的Prismaflex 床旁血液凈化器)治療，使用F60聚砜膜血濾器，面積1.2 m2，置換液流量1 500～2 000 ml/h，血流量150～200 ml/min，根據患者生理需求調整；時間不低于6 h/d，低分子肝素抗凝。持續時間≥6 h/d，連續治療7 d。

1.2.3營養支持 入院5 d后，待患者胃腸功能恢復、病情穩定后，對照組給予腸外營養支持，觀察組給予腸內免疫營養支持。腸內免疫營養支持：鼻飼管腸內短肽型腸內營養劑(紐迪希亞制藥有限公司，國藥準字H20040403)、膳食纖維、精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸。起始劑量為250～500 ml，2～3 d后加至1 000 ml。

1.2.4血清檢測 ①抽取空腹靜脈血4 ml，離心(3 000 r/min，10 min)處理，取血清，采用全自動生化分析儀(型號：AU541，產地：美國貝克曼庫爾特公司)與配套試劑盒經酶聯免疫吸附法測定血清二胺氧化酶(DAO)、淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LPS)及血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)]。試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供，檢測操作嚴格按照試劑盒說明書進行。②取患者晨起空腹靜脈血，采用流式細胞儀檢測患者外周血淋巴細胞亞群，儀器型號BD-FACSCalibur，購自于美國BD公司。③采用全自動化生化分析儀測定血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、轉鐵蛋白(TRF)等營養指標。

1.2.5觀察指標 ①統計對比兩組腹痛、惡心嘔吐、血清AMS、體溫等癥狀改善時間及住院時間。②采用APACHEⅡ量表評估兩組治療前、治療2周后健康狀況，分值越高健康狀況越差，采用Ranson評分評估患者病情改善情況。③統計對比兩組治療前、治療2周后營養狀況(血清ALB、PA、TRF)及腸道屏障功能(血清DAO、AMY、LPS)。④統計對比兩組治療前、治療2周后血清炎性因子(TNF-α、CRP、IL-6)及細胞免疫功能(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；⑤統計對比兩組多器官功能衰竭綜合征(MODS)、感染等預后不良發生情況。

2 結果

2.1癥狀改善及住院時間比較 兩組腹痛消失時間、體溫、惡心嘔吐等癥狀改善時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組住院時間、血清AMS恢復時間短于對照組(P<0.05)。見表2。

GroupsNumberof casesAbdominal paindisappears timeNausea andvomiting relief timeBody temperaturereturns to normal timeSerum AMSrecovery timeHospital stayObservation group414.57±1.363.35±0.445.85±1.135.81±1.4020.85±4.26Control group414.62±1.383.42±0.456.11±1.057.22±1.5226.82±5.88t value0.1650.7121.0794.3695.265P value0.8690.4780.2840.0000.000

2.2APACHEⅡ、Ranson評分比較 治療前兩組APACHEⅡ評分、Ranson評分比較無明顯差異(P>0.05)，治療2周后觀察組APACHEⅡ評分、Ranson評分較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。見表3。

GroupsNumberof casesAPACHEⅡBefore treatmentAfter 2 weeks of treatmentRanson scoreBefore treatmentAfter 2 weeks of treatmentObservation group4112.13±1.226.86±2.033.75±0.451.14±0.44Control group4112.19±1.138.15±2.113.78±0.422.05±0.57t value0.2312.8210.3128.092P value0.8180.0060.7560.000

2.3營養狀況比較 治療前兩組血清ALB、PA、TRF水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療2周后觀察組血清ALB、PA、TRF水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

TimeGroupsnALBPATRFBefore treatmentObservation group4130.15±2.381.88±0.351.76±0.25Control group4130.27±2.461.93±0.371.73±0.28t value0.2250.6280.512P value0.8230.5310.610After 2 weeks of treatmentObservation group4138.38±2.372.84±0.462.54±0.37Control group4134.27±2.182.41±0.322.08±0.38t value8.1734.9145.554P value0.0000.0000.000

2.4腸黏膜屏障功能比較 治療前兩組血清AMY、LPS、DAO水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療2周后觀察組血清AMY、LPS、DAO水平較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。見表5。

TimeGroupsnAMYLPSDAOBefore treatmentObservation group41986.83±54.762139.36±211.2715.26±3.08Control group41982.85±50.142147.05±220.1315.45±2.96t value0.3430.1610.285P value0.7320.8720.777After 2 weeks of treatmentObservation group41625.34±32.391410.68±129.374.58±1.26Control group41742.26±46.881759.85±176.337.07±1.57t value13.18910.2237.920P value0.0000.0000.000

2.5血清炎性因子水平比較 治療前兩組血清TNF-α、CRP、IL-6比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

治療2周后觀察組血清TNF-α、CRP、IL-6較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。見表6。

TimeGroupsnTNF-α(ng/ml)CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Before treatmentObservation group4183.72±12.38332.62±32.7851.26±23.41Control group4184.63±12.19335.88±31.4952.45±22.88t value0.3350.4590.2322P value0.7380.6470.817After 2 weeks of treatmentObservation group4143.38±2.3726.79±4.2611.64±2.57Control group4155.27±2.1843.34±5.9219.50±2.88t value23.64314.53013.039P value0.0000.0000.000

2.6細胞免疫功能比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

TimeGroupsnCD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+Before treatmentObservation group4157.39±2.6235.08±2.1631.26±2.871.09±0.23Control group4157.47±2.6435.03±2.2532.45±3.011.08±0.220.1380.1031.8320.2010.8910.9190.0710.841After 2 weeks of treatmentObservation group4171.22±2.5748.14±3.0824.64±2.021.95±0.29Control group4163.46±2.3839.34±2.9728.50±2.041.38±0.30t14.18513.1698.6098.747P0.0000.0000.0000.000

2.7預后不良反應發生率比較 觀察組感染、MODS等預后不良總發生率低于對照組(P<0.05)。見表8。

表8 兩組預后不良發生率比較[n(%)]

Tab.8 Comparison of incidence of poor prognosis between two groups[n(%)]

GroupsnInfectionMODSTotal incidence ofpoor prognosisObservation group411(2.44)1(2.44)2(4.88)Control group416(14.63)4(9.76)10(24.39)χ2 value6.248P value0.000

3 討論

CBP最早出現于20世紀70年代末，早期主要用于治療重癥腎衰竭患者，隨著技術進步逐漸擴展至急性胰腺炎、嚴重創傷、多臟器衰竭等疾病臨床治療中，成為搶救危重患者的一種不可或缺的治療手段，臨床療效評價日益肯定[7]。張勇等[8]在SAP并發MODS或多器官功能衰竭(MOF)治療研究中，采用血液凈化療法，患者氧合指數、動脈壓等指標明顯改善，且CRP、血尿素氮、肌酐等水平表達明顯降低。多項臨床研究發現CBP應用于SAP還具有以下優勢[9,10]：①能持續穩定控制水鹽代謝、電解質，穩定血流動力學；②可連續、有效、快速清除循環中的有害物質；③能減輕炎癥反應；④能恢復免疫調節。

臨床研究發現SAP患者處于高代謝、分解狀態，導致體內環境紊亂，免疫功能降低，營養狀態不良，會延長病情治療進程，甚至加重病情[11]。因此在SAP患者治療過程中給予有效營養支持尤為重要。營養支持分為腸內營養支持和腸外營養支持兩種。腸外營養支持主要通過靜脈注射方式補充營養，長期腸外營養支持不利于腸道功能的恢復，甚至會導致胃腸功能喪失。腸內營養與正常進食類似，補充人體營養，提高免疫功能，能通過食物刺激作用，促進胃腸蠕動，保護腸道黏膜屏障，且有助于減少腸道膿毒癥的發生。另外腸內營養還能促進門脈循環及激素分泌，緩解炎性因子介導的高代謝狀態，補充營養的同時，減少機體營養消耗[12]。胡毅等[13]研究中顯示：給予早期腸內營養能顯著改善患者營養狀態，提高患者免疫功能。

SAP發生后，腸道屏障被破壞，會導致細菌移位等，從而激活巨噬細胞，釋放炎癥介質，成為局部病變短時間內進展為全身炎癥反應綜合征的重要原因[14]。因此，如何有效保護腸道屏障功能，減輕炎性反應，對延緩病情進展意義重大。腸內免疫營養在常規營養配方中加入ω-3脂肪酸、精氨酸、谷氨酰胺及纖維素等，具有調節細胞免疫網絡、調節細胞因子產生，提高機體免疫功能的作用[15]。其中谷氨酰胺起主要作用，具有潛在免疫功能，能增強嗜中性粒細胞的吞噬能力，同時能促進腸黏膜增生，維持腸黏膜通透性，從而增強腸道黏膜免疫防御功能[16]。精氨酸能在鳥氨酸脫羧酶作用下轉化為多巴胺，從而促進小腸絨毛及腸道黏膜厚度恢復，維持腸道生物屏障功能，保護腸黏膜[17]。本研究對血清AMY、LPS、DAO等腸道黏膜屏障功能指標進行評估，發現治療2周后觀察組血清AMY、LPS、DAO水平低于對照組(P<0.05)。研究顯示：SAP發生后，血清AMY水平異常升高，與病情變化密切相關，因此可作為SAP臨床診斷病情評估的重要指標[18]。LPS為革蘭陰性細菌細胞壁中的一種成分，能引起發熱、微循環障礙等一系列生理病理改變，與SAP發生進展及腸道功能密切相關[19]。DAO存在于腸黏膜上層絨毛細胞的胞質中，當絨毛細胞受損后釋放入胞內，使血清DAO升高，能有效反映小腸黏膜屏障損傷程度和完整性。因此，進一步證實腸內免疫營養聯合CBP治療能保護腸道黏膜屏障功能，促進患者病情轉歸。

本研究還發現，治療2周后觀察組血清TNF-α、CRP、IL-6低于對照組，細胞免疫功能高于對照組(P<0.05)。說明腸內免疫營養聯合CBP治療老年SAP能減輕患者炎癥反應，提高患者細胞免疫功能，原因可能與聯合治療能通過不同機制進一步改善機體炎癥反應、減輕氧化應激、調節免疫功能作用有關。本研究預后統計發現觀察組預后不良發生率低于對照組，說明通過聯合治療能改善預后，對患者生命健康具有重要意義。本研究結果還顯示：觀察組住院時間、血清AMS恢復時間短于對照組，治療2周后觀察組血清ALB、PA、TRF水平高于對照組，APACHEⅡ評分、Ranson評分低于對照組(P<0.05)；說明采用腸內免疫營養聯合CBP治療老年SAP能改善患者營養狀態，有效促進患者體征、癥狀緩解，促進病情轉歸，減少住院時間。

綜上所述，本研究初次采用腸內免疫營養支持聯合CBP治療老年SAP取得顯著效果，能緩解患者癥狀，改善機體免疫功能及營養狀況，保護腸道屏障功能，減輕機體炎癥反應，降低預后不良發生率，療效顯著。但本研究樣本量有限，有待多中心大樣本量進一步隨訪研究。