Journal of Hepatology｜GRINA通過促進HRD1介導的ATF6泛素化減輕肝臟缺血再灌注損傷引發的細胞凋亡和內質網自噬

肝臟缺血再灌注損傷（HIRI）是肝切除術、肝移植和失血性休克中常見的臨床問題。持續的HIRI可導致嚴重的肝功能障礙和全身炎癥反應綜合征，最終引發多器官衰竭甚至死亡。然而，其分子機制尚未完全闡明。GRINA是一種定位于內質網膜的鈣穩態調節蛋白，在腦、肝臟及腎臟中均有較高表達。既往研究表明，GRINA通過調節未折疊蛋白反應發揮抗凋亡作用，并在腦缺血再灌注損傷中發揮關鍵調控功能。但其在HIRI中的具體作用及機制仍不明確，因此，深入探討GRINA在肝臟疾病中的調控作用對于揭示HIRI的病理機制具有重要意義。

2025年1月，來自哈爾濱醫科大學附屬第一醫院麻勇教授團隊的研究發現，GRINA在肝臟缺血再灌注后表達異常，其水平與肝損傷嚴重程度呈負相關，提示GRINA可能在HIRI中發揮保護作用。為此，研究團隊構建了肝細胞特異性GRINA過表達和敲除的轉基因小鼠，并建立了HIRI模型。通過蛋白質免疫印跡、RT-qPCR、HE染色、免疫組化、免疫熒光及TUNEL染色等多種方法，系統評估了GRINA在HIRI中的作用。結果表明，GRINA缺失顯著加重了HIRI引起的炎癥反應和肝細胞凋亡，而GRINA過表達則明顯緩解了這些病理變化。在進一步的機制研究中，研究人員采用轉錄組測序、質譜分析和蛋白泛素化檢測等技術發現，GRINA主要通過與E3泛素連接酶HRD1及內質網應激關鍵因子ATF6直接互作，促進ATF6的多泛素化降解，從而降低內質網應激及自噬的過度激活，維持細胞內鈣穩態。此外，通過AAV系統在小鼠肝細胞中過表達GRINA，同樣顯著降低了HIRI引起的肝損傷，并減緩了炎癥反應和肝細胞凋亡，進一步證明了GRINA在調控HIRI中的關鍵作用。

總之，該研究強調了GRINA在HIRI發病機制中的核心地位，提出構建GRINA-HRD1-ATF6復合物對于抑制內質網應激誘導的炎癥反應和肝細胞凋亡至關重要。研究結果表明，監測GRINA表達水平有望成為評估肝移植和肝切除術后肝損傷的重要指標和潛在靶點，同時也為開發基于GRINA調控的新型治療策略奠定了理論基礎。

摘譯自YU H，WANG C，QIAN B，et al.GRINA alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury-induced apoptosis and ER-phagy by enhancing HRD1-mediated ATF6 ubiquitination［J］.J Hepatol，2025.DOI：10.1016/j.jhep.2025.01.012.［Epub ahead of print］

（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院肝臟微創外科于洪鈞報道）