達格列凈對單藥治療失效的2型糖尿病患者療效觀察

馬曉紅 邢惠芳

隨著學者們對糖尿病發病機制的不斷研究，糖尿病的病理生理機制已經從“胰島素分泌缺陷、肌肉對葡萄糖攝取減少、肝糖輸出增加”這個“三重唱”進展到“八重奏”。在這八個發病機制中有一個關于腎臟對葡萄糖重吸收增加的理論。在腎臟的近曲小管有一種鈉依賴的葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2），它可以回吸收經腎小管90%的葡萄糖，而在2型糖尿病患者中這種SGLT2 mRNA及蛋白表達增加，增加了腎臟對葡萄糖的重吸收，導致血糖進一步升高。因此這種鈉-葡萄糖轉運體2抑制劑作為一種新型的降糖藥物備受關注。達格列凈是第一個獲準上市的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，本研究比較了達格列凈與格列齊特緩釋片對單藥治療失效的2型糖尿病患者的應用效果，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2018年6～12月在我院就診的2型糖尿病患者。入選標準：符合WHO（1999年）糖尿病診斷與分型標準，年齡18～60歲，病程＜10年，體質指數 24～40kg/m2，HbA1c 7.5%～9.0%，入組前單種（雙胍類、糖苷酶抑制劑、促泌劑、DDP4抑制劑）口服藥治療，未注射過胰島素。入組患者共60例，隨機分為2組，實驗組30例（男16例，女14例），對照組30例（男14例，女16例）。排除標準：伴有糖尿病急性并發癥、肝腎功能不全，既往有泌尿系統或生殖系統感染史、近1個月服用利尿劑者。

1.2 方法所有入選患者均予以糖尿病飲食、運動的健康教育，入組時完善基線資料，如性別、年齡、病程、體重、BMI，并留取標本，如糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2小時血糖（2hPG）、血脂譜（TC、TG、LDL）、血壓（SBP、DBP）、尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、尿酸（UA）。實驗組予以二甲雙胍（默克公司）500mg，每日3次，達格列凈（阿斯利康）10mg，每日1次。對照組予以二甲雙胍（默克公司）500mg，每日3次，格列齊特緩釋片（施貴寶）60mg，每日1次。每4周復診監測空腹、餐后血糖，血壓。12周觀察結束，復查所有觀察指標。所有受試者均需隔夜空腹采集靜脈血，生化指標的測定采用全自動生化分析儀，血糖采用葡萄糖氧化酶法，糖化血紅蛋白采用乳膠凝集反應法進行測定。

1.3 統計學方法應用SPSS 19.0軟件包，結果用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗、方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

1.4 安全性所有受試者在實驗的12周中未發生嚴重的泌尿系感染及生殖系統感染，無嚴重低血糖發生，無低血壓發生，直至實驗結束，中途無受試者退出。

2 結果

2.1 兩組患者治療前基線資料比較兩組患者在治療前的性別構成比、年齡、病程、HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、體重、尿微量白蛋白/肌酐、血壓、血脂差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組組內各觀察指標的比較對照組治療12周后HbA1c、ACR、空腹血糖、餐后2小時血糖、甘油三酯較治療前有統計學差異（P＜0.05）。實驗組治療12周后BMI、體重、HbA1c、ACR、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2小時血糖、總膽固醇、甘油三酯、尿酸較治療前有統計學差異（P＜0.05），見表2。

2.3 治療后兩組患者組間各觀察指標的比較兩組患者治療后收縮壓、尿酸比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 治療前兩組患者臨床資料比較（±s）

表1 治療前兩組患者臨床資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 性別（男/女） 病程（年） 體重（kg） BMI（kg/m2） HbA1c（%） ACR（μg/mg.cr）FBG（mmol/L）對照組 48.9±9.4 14/16 5.3±2.1 71.96±8.11 26.26±1.95 8.21±0.40 19.14±12.01 9.87±1.37實驗組 48.0±8.8 16/14 6.0±2.3 72.22±6.80 26.52±1.42 8.20±0.46 20.08±13.31 9.75±0.95 t 0.32 0.47 1.15 0.12 0.53 0.07 0.25 0.34 P 0.75 0.59 0.26 0.91 0.60 0.94 0.80 0.74組別 2hPG（mmol/L） SBP（mmHg） DBP（mmHg） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL（mmol/L） UA（μmol/L）對照組 14.15±1.52 135.13±7.81 82.78±9.32 4.87±0.70 2.13±0.89 3.16±0.53 418.65±68.58實驗組 13.99±1.48 134.34±9.31 84.35±10.51 4.79±0.71 2.11±1.16 3.13±0.83 410.17±70.69 t 0.37 0.41 0.54 0.25 0.12 0.16 0.18 P 0.71 0.68 0.60 0.80 0.90 0.87 0.86

表2 兩組治療前后觀察指標比較（±s）

表2 兩組治療前后觀察指標比較（±s）

組別 BMI（kg/m2） 體重（kg） HbA1c（%） ACR（μg/mg.cr） SBP（mmHg） DBP（mmHg）對照組治療前 26.26±1.95 71.96±8.11 8.21±0.40 19.14±12.01 135.13±7.81 82.78±9.32治療后 26.30±1.63 72.04±6.79 6.95±0.36 16.40±8.48 134.17±6.52 81.91±8.54 t 1.18 1.28 13.78 2.68 1.75 1.45 P 0.25 0.21 0.00 0.01 0.09 0.16實驗組治療前 26.52±1.42 72.22±6.80 8.20±0.46 20.08±13.31 134.34±9.31 84.35±10.51治療后 25.80±1.17 70.63±5.95 6.85±0.42 15.64±10.50 130.00±7.21 81.48±8.34 t 3.92 3.29 14.79 4.19 4.50 3.45 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 t治療后實驗組vs對照組 1.19 0.70 1.25 0.27 2.06 0.18 P治療后實驗組vs對照組 0.24 0.49 0.22 0.78 0.045 0.89組別 FBG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL（mmol/L） UA（μmol/L）對照組治療前 9.87±1.37 14.15±1.52 4.87±0.70 2.13±0.89 3.17±0.53 413.87±59.58治療后 6.93±0.82 10.62±1.83 4.80±0.52 2.01±0.62 3.13±0.62 410.83±54.57 t 8.81 6.89 2.01 2.21 1.90 1.97 P＜0.01 ＜0.01 0.057 0.04 0.07 0.06實驗組治療前 9.75±0.95 13.99±1.48 4.79±0.71 2.12±1.16 3.13±0.83 410.39±70.69治療后 7.13±0.87 9.75±1.35 4.68±0.57 1.68±0.67 3.09±0.49 377.22±58.78 t 13.64 12.28 2.57 2.93 1.20 3.30 P＜0.01 ＜0.01 0.02 0.01 0.24 ＜0.01 t治療后實驗組vs對照組 0.80 1.84 0.68 1.53 0.18 2.03 P治療后實驗組vs對照組 0.43 0.07 0.50 0.13 0.86 0.049

3 討論

達格列凈作為第一個獲準上市的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，可以選擇性地阻斷SGLT2，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加葡萄糖從尿液中的排泄，使血糖降低。此外，達格列凈有改善血管內皮功能障礙、降低主動脈硬化和腎動脈阻力指數的作用[1]。SGLT2抑制劑可以改善高胰島素血癥，減少機體對內源性及外源性胰島素的需求[2]。

Bailey等[3]研究發現，達格列凈5～10mg治療24周可使HbA1c下降0.70% ～0.84%，且該療效可持續2年。達格列凈說明書中顯示可以單藥治療，也可以聯合口服藥治療或聯合胰島素治療。在口服藥的聯合治療中建議與二甲雙胍聯合治療，在我們的這個實驗中，當患者單藥治療血糖控制不達標時，在二甲雙胍的基礎上，達格列凈10mg治療的降糖效果與格列齊特緩釋片60mg的降糖效果相比無統計學差異。Nauck等[4]在10個國家的多中心研究中發現，達格列凈10mg/d聯合二甲雙胍在降低HbA1c方面與格列吡嗪20mg/d聯合二甲雙胍等效。因此發現達格列凈在降糖的幅度可與部分磺脲類降糖藥相當。由于達格列凈這類藥對SGLT2的抑制作用是血漿葡萄糖濃度依賴性的，當血糖水平降低時，促尿糖排泄的作用明顯減弱，因此單獨使用低血糖風險較低。

由于SGLT2的抑制有獨特的促進尿鈉排泄及滲透性利尿的作用，所以它具備了其它降糖藥所沒有的降壓作用。Lambers等[5]對達格列凈進行Meta分析發現，單藥或聯合用藥治療24周，可使患者收縮壓和舒張壓分別下降4.4mmHg和2.1mmHg；在我們的實驗中發現達格列凈這一組與治療前相比收縮壓下降4.3mmHg，舒張壓下降2.9mmHg，在治療后與格列齊特緩釋片相比仍有統計學差異，與國外學者報道一致。關于SGLT2抑制劑對血壓的降幅報道有差別，紀立農等[6]指出在中國人群中，達格列凈10mg單藥治療收縮壓下降2.3mmHg，聯合二甲雙胍收縮壓下降4.1mmHg。但對于血壓正常的2型糖尿病患者收縮壓、舒張壓分別下降2.6mmHg和1.2mmHg，且體位性低血壓發生率無明顯差異[7]。

達格列凈對血脂譜的直接影響不大，有臨床研究發現它可降低甘油三酯，提升高密度脂蛋白[3]，在我們的實驗中觀察到達格列凈組和格列齊特緩釋片組在治療前后的組內比較，總膽固醇和甘油三酯都有下降，但治療后的組間比較無差異，考慮與我們的實驗觀察時間較短有關，或入選的患者本身血脂水平不是很高，組內的改善可能是患者飲食結構調整后帶來的改變有關。Musso等[8]經過薈萃分析證明，達格列凈可以促進尿酸的排泄，從而降低血尿酸水平。我們的實驗中也觀察到，達格列凈組血尿酸較格列齊特緩釋片組有明顯下降，差異有統計學意義。目前，對于達格列凈降低尿酸的機制尚不清楚。研究認為，伴隨SGLT2抑制劑應用產生的尿酸尿，是由于溶質載體家族2成員9b（SLC2A9b）通過分泌尿酸到尿液中以換回管腔內的葡萄糖所致。Fioretto等[9]研究發現，達格列凈有降低尿微量白蛋白的作用，這種作用是獨立于HbA1c、血壓和eGFR的變化，并且這種作用在長達兩年的實驗中都存在，這也證明了達格列凈的腎臟保護作用。本實驗中兩組組間比較沒有觀察到尿微量白蛋白的差異，考慮是入選的患者為非糖尿病腎病患者，尿微量白蛋白在正常范圍內，所以沒有觀察到明顯降幅，實驗前后組內比較的差異可能來源于血高糖狀態下的腎小球高濾過導致的蛋白尿在正常范圍波動。

糖尿病管理中體重的管理也是一項重要指標，對降糖藥的評判中對體重的影響越來越被重視，我們知道二甲雙胍、阿卡波糖都有減重作用。國外研究[10]發現達格列凈治療24周體重減輕2.08kg，腰圍減少1.52cm，脂肪減少1.48kg，這可能是因為脂肪含量減少，而不是由于脫水導致，具體機制仍然有待明確。本實驗中達格列凈治療后與治療前相比體重下降1.6kg，BMI下降0.7kg/m2，我國的數據報道達格列凈10mg聯合二甲雙胍體重下降2.6kg[6]。

達格列凈的不良反應主要集中在增加泌尿生殖器感染的發病率，此外，該類藥物的滲透性利尿和促進尿鈉排泄作用可能產生血容量不足的相關癥狀，但這種臨床癥狀不常見，僅存在與利尿劑聯用的患者中，另外達格列凈可能會增加膀胱癌和乳腺癌的發生率，因此服用達格列凈患者要密切關注上述不良反應。

綜上所述，達格列凈在單藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者中有著很好的降糖效果，同時有降壓、減重、降尿蛋白，改善尿酸等代謝指標，保護心腎等優勢，但同時要密切關注服藥后的不良反應。