初治與復治耐多藥肺結核患者的CT表現分析

楊佳 呂圣秀 唐光孝 舒偉強 王惠秋 楊長萍 劉雪艷 李春華

由于抗結核新藥的缺乏，耐多藥結核病(MDR-TB)持續蔓延，其傳染性強、治愈率低、死亡率高，對當今全球結核病控制提出了嚴峻的挑戰。2018年全球大約有50萬例耐利福平結核病患者(RR-TB)，其中78%為MDR-TB。中國作為全球耐藥結核病負擔最重的3個國家之一，占全球MDR-TB的14%，其中新發MDR/RR-TB約占7.1%、復治MDR/RR-TB約占21%[1]。MDR-TB早期診斷及化療方案的合理應用對其療效及預后至關重要[2]，肺部為MDR-TB 最常見的好發部位。由于結核分枝桿菌的培養及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)耗時較長，且耐多藥肺結核的CT表現具有一定的特征，所以臨床醫生較依賴CT檢查對MDR-TB進行早期診斷。隨著臨床工作中對MDR-TB診斷速度、精確性要求越來越高，肺部MDR-TB的CT表現需要更深刻的認識，但國內外文獻報道耐多藥肺結核的CT表現多為初治、復治患者未進行區分的混合報道[3]。本研究著重分析耐多藥肺結核的CT特征，進一步區分初治、復治耐多藥肺結核患者的CT表現異同，更全面、系統地提高臨床對肺部MDR-TB患者CT表現的認識。

資料和方法

一、研究對象

1.一般情況：搜集重慶市公共衛生醫療救治中心2016年1月至2019年1月經羅氏比例法藥敏試驗檢查確診的186例肺部MDR-TB患者，其中初治MDR-TB 80例，男55例，女25例；年齡11～77歲，平均(34.2±15.7)歲，作為初治組。復治MDR-TB 106例，男75例，女31例；年齡15～82歲，平均(44.3±14.8)歲，作為復治組。

2. 納入標準[4]：(1)初診患者：①既往未經過抗結核藥物治療者；②開始化療方案規律用藥未滿療程者。(2)復治患者(凡屬下列情況之一者)：①初治失敗者，經規律治療6個月，痰菌仍陽性或病灶明顯惡化，需改變化療方案者；②規律用藥滿療程后痰菌又復陽者；③不規則化療超過1個月者。(3)所有患者均行結核分枝桿菌體外藥敏試驗。(4)排除并發HIV感染、糖尿病、塵肺患者。

3. 診斷標準：肺結核診斷根據中華人們共和國衛生行業標準-《WS 288—2017 肺結核診斷)[5]。

二、研究方法

1.實驗室檢查：所有患者均采用改良羅氏培養基培養，藥敏試驗采用比例法(藥敏試驗的藥物有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、卷曲霉素、左氧氟沙星、對氨基水楊酸鈉、力克菲蒺、阿米卡星、利福噴丁、丙硫異煙胺)。

2.影像檢查：采用日本東芝公司Aquilion 16排螺旋CT機、GE公司Optima CT 680 Expert 64排螺旋CT機進行胸部平掃。患者仰臥位，深吸氣后屏氣狀態從肺尖掃描至橫膈水平；掃描參數：管電壓120 kV，自動管電流，層厚、間隔均為5 mm，螺距為1，矩陣為512×521。

三、CT圖像分析評估

由放射科一名主治醫師和一名副主任醫師用盲法分別分析所有CT圖像，對評估的圖像內容最終達成一致。分析內容包括：(1)病變范圍；(2)影像表現：包括空洞的數量、形態、分布(一肺葉達3個及3個以上空洞則稱之為空洞呈簇聚集)，空洞壁的厚薄(同一患者薄、厚壁空洞同時存在時，分別進行統計)，支氣管擴張(同一患者各分型同時存在時，按支氣管擴張程度最重的分型記錄)，肺實質病灶形態(樹芽征、腺泡結節、斑片影、大片狀影、條索影、鈣化影)，肺毀損，雙側胸膜病灶，縱隔淋巴結，心包病灶，縱隔移位，胸廓塌陷。

四、統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行數據的統計分析。CT表現等計數資料以“例數”或“率(%)”表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者肺部CT掃描表現(圖1～6)

1.非空洞性病變：本研究186例耐多藥肺結核患者中，病變范圍≥3葉者占82.3%(153/186)，病灶位于中葉、舌段者占80.1%(149/186)，CT表現為“樹芽征”(圖1) 者占84.9%(158/186)、腺泡結節影(圖1)者占95.7%(178/186)、斑片狀影者占89.8%(167/186)、支氣管擴張(圖2)者占57.5%(107/186)。復治組與初治組對比，復治組患者病灶范圍≥3葉者占90.6%(96/106)、病灶位于中葉及舌段者占85.8%(91/106)、見索條狀影者占54.7%(58/106)、見鈣化灶者占27.4%(29/106)、支氣管擴張者占 77.4%(82/106)，均多于初治組[分別為71.2%(57/80)、72.5%(58/80)、23.8%(19/80)、10.0%(8/80)、31.2%(25/80)]，差異均有統計學意義(χ2值分別為11.656、5.098、18.021、8.621、39.670，P值均<0.05)；復治組患者在樹芽征、腺泡結節影、斑片狀影、大片狀影的發生率與初治組患者間差異均無統計學意義(表1)。

表1 不同CT表現在兩組患者中的比較

圖1 初治MDR-TB患者，男，47歲。右肺上葉"樹芽征"(白箭)，左肺上葉腺泡結節、斑片狀影(空心箭) 圖2 復治 MDR-TB患者，男，61歲。右肺上葉顯示呈簇聚集空洞(空心箭)，左肺上葉肺實變內支氣管壁形態不規則，呈靜脈曲張型支氣管擴張(黑箭) 圖3 復治 MDR-TB患者，男，41歲。左肺毀損(空心箭)，縱隔左移 圖4 復治 MDR-TB患者，男，45歲。雙肺多發空洞，空洞呈簇聚集圖5 復治 MDR-TB患者，男，37歲。右肺干酪性肺炎內見多發蟲蝕樣空洞 圖6 初治MDR-TB患者，女，23歲。顯示左肺下葉孤立空洞

表2 空洞CT不同表現在兩組患者中的比較

2.兩組患者的肺部空洞數量、形態和分布情況：耐多藥肺結核患者中，空洞發生率為71.5%(133/186)，其中發生肺毀損(圖3)者占14.5%(27/186)、空洞≥3個(圖4)者占44.1%(82/186)，“蟲蝕樣”空洞(圖2，5)者占30.1%(56/186)、空洞呈簇聚集(圖4)者占30.1%(56/186)；兩組患者對比，其中復治組患者的空洞發生率為83.0%(88/106)、肺毀損的發生率為20.8%(22/106)、空洞≥3個者占59.4%(63/106)、厚壁空洞占70.8%(75/106)、薄壁空洞占40.6%(43/106)、“蟲蝕樣”空洞占40.6%(43/106)、空洞呈簇聚集者占40.6%(43/106)(圖4)、空洞內壁不光滑者占20.8%(22/106)，均多于初治組患者[分別為56.2%(45/80)、6.2%(5/80)、23.8%(19/80)、51.2%(41/80)、12.5%(10/80)、16.2%(13/80)、16.2%(13/80)、7.5%(6/80)]，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)；而單發空洞[1.9%(2/106)]明顯少于初治組[13.8%(11/80)](χ2=9.87,P=0.002)(圖6)。

二、兩組患者肺外CT掃描表現

本研究耐多藥肺結核患者中，縱隔移位者(圖3)占23.7%(44/186)，胸膜增厚者占67.7%(126/186)，縱隔淋巴結腫大者占44.6%(83/186)等(表1)；復治組和初治組患者對比，復治組患者胸廓塌陷發生率為21.7%(23/106)、縱隔移位者占35.8%(38/106)、胸膜增厚者占78.3%(83/106)，均多于初治組患者[分別為5.0%(4/80)、7.5%(6/80)、53.8%(43/80)]，差異均有統計學意義(χ2值分別為8.943、20.288、12.576，P值均<0.05)。胸腔積液、胸膜鈣化、縱隔淋巴結腫大及鈣化、心包積液及增厚的發生率兩組患者差異均無統計學意義(表1)。

討 論

回顧大量國內外相關文獻，耐多藥肺結核CT征象常表現為多發空洞、廣泛支氣管擴張、病變范圍廣、肺體積縮小、胸膜受累等[6-9]，其中多發空洞是耐多藥肺結核的重要表現[10]，也表示其細菌的高負擔[11]，可能與空洞的形成與宿主對結核分枝桿菌的免疫反應有關[12]。本研究耐多藥肺結核患者的空洞發生率占71.5%，而復治組空洞數量明顯高于初治組，空洞形態呈蟲蝕樣改變較初治組更多見，且空洞分布多呈簇聚集，而初治組多發空洞較少、空洞分布較散在。空洞作為耐藥結核病的誘因，由于空洞、受損支氣管周圍血供較差，抗結核藥物滲入有限[13]，加上其內聚集了大量的結核分枝桿菌，長期低濃度藥物刺激，增加了產生耐藥性的風險[14-17]，所以伴空洞、支氣管受損的肺結核患者更容易發生耐藥。另一方面空洞作為耐藥結核病的結果，患者從結核分枝桿菌感染到肺結核發病引起組織壞死、形成空洞這個過程可長可短，但通常會達到1～2年[18]。復治組大多數患者至少進行了幾個月抗結核藥物治療，所以患病時間較初治組更長，產生空洞、肺損傷的概率更大。Belton等[19]的研究發現，肺結核患者肺實變及肺空洞周圍存在嚴重缺氧，該研究同時發現缺氧能增加基質金屬蛋白酶1(MMP-1)基因的表達與分泌，而MMP-1與廣泛的肺組織損傷、空洞形成呈正相關[20-22]。所以，推測治療效果不佳的肺結核患者，肺實變、空洞形成多為正反饋機制，復治組治療效果不佳，肺受損、空洞數量隨著患病時間延長而進展，且空洞呈簇聚集的趨向更明顯。李成海等[14]則認為空洞結節的聚集與細胞內的結核分枝桿菌吸引大量巨噬細胞導致結核分枝桿菌進一步擴散和增殖從而形成肉芽腫，而耐藥結核性肉芽腫更易形成空洞有關。

MDR-TB患者空洞內的載菌量高[11]，空洞內的細菌通過咳嗽或重力作用經支氣管廣泛播散至雙肺[3]。本研究發現，耐多藥肺結核病變范圍廣，由于復治組空洞發生率較初治組高，雙肺受累范圍較初治組更廣，包括了不是肺結核好發部位的右肺中葉及左肺舌段。復治組支氣管擴張、靜脈曲張型支氣管擴張較初治組更多，特別是肺實變、干酪性壞死內常出現靜脈曲張型支氣管擴張，與干酪樣壞死物經支氣管排除，易引起支氣管阻塞，而壞死物中大量的結核分枝桿菌長期刺激、破壞有關。

由于MDR-TB患者結核分枝桿菌數量多，導致大量結核分枝桿菌進入胸膜腔中，產生分枝桿菌抗原性遲發性超敏反應，形成胸腔積液[23-24]，胸膜增厚為滲出性胸膜炎或胸腔積液的結果，復治組患者治療效果不佳，且患病時間長，所以胸膜增厚較初治組更常見，同時復治組患者肺內空洞、毀損及纖維化，導致肺體積縮小、縱隔移位等慢性病程表現比初治組更多見。

“樹芽征”是肺結核發展的特征表現，由充滿肺泡的泡沫細胞和阻塞的細支氣管引起，幾乎所有活動性肺結核的病例報告均存在這種表現，該CT表現與是否為耐藥結核病無關[18]；而本研究兩組患者均為痰培養陽性的活動性肺結核，所以兩組患者均可出現“樹芽征”表現。

盡管實驗室檢查對耐多藥肺結核的診斷非常重要，然而對痰菌陰性、取痰標本困難(如兒童)的肺部MDR-TB患者，CT檢查的價值尤其重要。患者病變范圍廣，CT表現呈肺毀損、多發空洞，且空洞多呈簇聚集分布，以及干酪性肺炎內伴蟲蝕樣空洞及靜脈曲張型支氣管擴張等征象，高度提示耐多藥肺結核，特別是復治MDR-TB可能；而初治耐多藥肺結核的CT表現普遍不具有以上特征。因此，對于復治與初治肺結核患者單憑典型CT表現難以明確診斷是否為MDR-TB，尤其是根據初治MDR-TB患者的CT表現是不能夠確定診斷的，需盡早進行藥敏試驗加以明確診斷，以便及時制訂耐藥結核病化學治療方案，使得初治MDR-TB患者得到有效的治療。