庫欣病臨床診斷研究進展

孫博文 馮銘 張家亮 康軍

庫欣病亦稱為垂體促腎上腺皮質激素腺瘤，系指促腎上腺皮質激素（ACTH）細胞或垂體促腎上腺皮質激素腺瘤細胞異常增生，使下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸調節失衡，導致體內皮質醇過度分泌不受負反饋抑制，進而引起的全身代謝紊亂綜合征。臨床遇到與庫欣綜合征相似的臨床表現時，明確判斷病因是提供及時準確治療的關鍵。隨著實驗室檢測技術和影像學技術的發展，加之多學科診療模式（MDT）的應用，庫欣病的診治水平顯著提高。本文擬對近年來庫欣病在定性診斷和定位診斷方面的研究進展進行綜述，以為臨床更好地鑒別診斷庫欣病與異位ACTH 依賴性庫欣綜合征提供參考。

一、定性診斷

庫欣病是一種垂體源性病變，約占垂體腺瘤的14%、庫欣綜合征的70%［1?2］。目前，主要根據臨床表現和內分泌功能測定定性診斷庫欣病。

1.臨床表現 庫欣綜合征的典型癥狀與體征包括面部潮紅，滿月臉，痤瘡，體毛增多，體重增加，體脂重新分布呈向心性肥胖，水牛背，皮膚纖薄并色素沉著、瘀斑，腹部和大腿遍布條形紫紋，真菌感染（好發于手、足、指甲、肛周），精神心理異常（如失眠、焦慮、抑郁、記憶力減退、認知功能障礙），男性性功能障礙，女性月經紊亂甚至停經、呈男性化等；常見并發癥包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、關節痛、骨質疏松癥、骨折、心功能障礙、凝血功能障礙等［3］。但有文獻報道，經術后病理證實的垂體促腎上腺皮質激素腺瘤患者中有6%～43%無明顯的庫欣綜合征典型癥狀與體征，屬于靜息性垂體促腎上腺皮質激素腺瘤［4］。

2.內分泌功能測定 排除長期服用過量糖皮質激素和酒精類飲料等外源性因素的影響后，內分泌功能測定有助于定性診斷庫欣綜合征。（1）血清皮質醇、血漿ACTH 和24 小時尿游離皮質醇水平升高，應至少重復檢測兩次，但仍有8%～15%的庫欣綜合征患者上述生化指標無明顯異常［5］。（2）1 mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）：午夜23∶00-24∶00口服地塞米松1 mg，維持8 ～9 小時。血清皮質醇＜50 nmol/L 排除庫欣綜合征的靈敏度為95%，但特異性較低［6］。（3）小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）：小劑量（0.50 mg）地塞米松每6 小時口服一次，持續48 小時。血清皮質醇＜50 nmol/L 排除庫欣綜合征的靈敏度和特異度均接近100%［7］。（4）夜間唾液皮質醇＞5.50 nmol/L 診斷庫欣綜合征的靈敏度為100%、特異度為96%［8?10］。此外，臨床亦可根據皮質醇分泌節律異常診斷庫欣綜合征，人體皮質醇分泌呈現明顯的晝夜節律，清晨最高，隨后逐漸下降，午夜最低，隨后逐漸升高，而庫欣綜合征患者午夜血清皮質醇谷值消失，但是該方法不作為臨床首選檢測手段。Wester 和van Rossum［11］收集 高皮質 醇血癥患者的頭發標本，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）和液相色譜?串聯質譜（LC?MS/MS）測定其皮質醇水平，該方法不受皮質醇分泌節律、應激反應、激素脈沖式分泌的影響，但目前罕見通過測定頭發皮質醇水平診斷庫欣綜合征的臨床研究。

二、定位診斷

根據影像學檢查和內分泌功能測定，明確病因，準確定位病灶來源，是及時準確治療庫欣綜合征的關鍵。

1. 影像學檢查 （1）CT 和MRI：隨著影像學技術的發展，CT 和MRI 已常規用于垂體腺瘤的臨床診斷。術前準確定位垂體促腎上腺皮質激素腺瘤的患者，手術治愈率達80%～90%，而術前未準確定位的患者手術治愈率僅50%～70%，因此，術前準確定位垂體腺瘤至關重要［12］。由于80%的垂體促腎上腺皮質激素腺瘤為微腺瘤（直徑＜1 cm），故CT 的診斷意義有限，目前分辨力最高的CT 對垂體微腺瘤的檢出率僅60%，且常需間接改變提示病變，如垂體柄移位、垂體上緣局部膨隆、垂體不對稱、鞍底局部下陷、骨質變薄等［13?14］。CT 骨窗對經蝶竇入路手術有一定的指導意義，可明確蝶竇氣化程度、蝶竇腔間隔，避免手術無法到達鞍區。MRI 對軟組織的分辨力更高，通過冠狀位和矢狀位T1?自旋回波序列（SE）對鞍區進行3 mm 的薄層平掃和增強掃描，可定位直徑＞6 mm 的垂體微腺瘤。對于常規MRI 增強掃描難以發現的垂體微腺瘤，動態對比增強MRI可以根據腫瘤與正常垂體的強化時間順序定位病變。此外，高場 強（3.0T 和7.0T）MRI 較 傳 統1.5T MRI 對垂體微腺瘤的敏感性更高。研究顯示，注射促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）后，垂體血流量明顯增加，高場強（3.0T）MRI 可獲得更高分辨力的圖像，從而提高垂體微腺瘤的檢出率［15?16］；亦有學者持相反觀點，高場強MRI 對垂體微腺瘤的敏感性并不優于傳統1.5T MRI［17］。故常規MRI 掃描陰性的垂體微腺瘤可經高場強MRI 檢出并明確定位［18?19］。穩態擾相梯度回波采集（SPGR）序列通過更具優勢的軟組織顯示能力、更薄的層厚、更快速的圖像獲取，被國外學者推薦用于庫欣病的診斷［20?21］。此外，術中MRI 的應用為術中準確定位垂體腺瘤提供了依據［22］。（2）PET：PET 顯像對庫欣綜合征的病因診斷尤為重要，對異位ACTH 依賴性庫欣綜合征有一定的定位診斷價值。例如，正常垂體組織18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）呈低代謝，垂體微腺瘤則放射性攝取能力均勻增高。國內學者回顧比較MRI 和PET對垂體微腺瘤的檢出率，18F?FDG PET 檢出率為85.7%，MRI 檢出率為71.4%，二者結合定位垂體微腺瘤的準確率為100%［23］。亦有國外學者認為，對于MRI 掃描陰性的垂體微腺瘤，18F?FDG PET 診斷價值并不顯著［24?25］。

2.內分泌功能測定 由于約40%的庫欣病MRI掃描呈陰性，且亦有10%的正常人MRI 可見垂體異常表現，因此，明確病灶來源更依賴于內分泌功能測定［26］。（1）CRH 興奮試驗：主要用于鑒別診斷庫欣病與異位ACTH 依賴性庫欣綜合征，其靈敏度達85%～90%，尤其對女性患者更為敏感，但是針對該試驗的陽性結果判斷尚無統一標準［27?29］。因CRH價格昂貴，目前國內普遍采用去氨加壓素興奮試驗作為代替，該試驗對庫欣病的診斷靈敏度為86%、特異度為55.6%［30］。該試驗僅適合于ACTH 依賴性庫欣綜合征的診斷，而對庫欣病與異位ACTH 依賴性庫欣綜合征的定位診斷意義則有限［31］。（2）大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）：大劑量（2 mg）地塞米松每6 小時口服一次，持續48 小時。約90%的庫欣病患者24 小時尿游離皮質醇下降＞50%，而僅不足50%的異位ACTH 依賴性庫欣綜合征患者有此表現。尿游離皮質醇下降＞90%對庫欣病的診斷特異度 達100%［32］。（3）雙側巖下 竇 采 血（BIPSS）聯合CRH 興奮試驗：是一種有創性檢查方法，被認為是鑒別診斷庫欣病與異位ACTH 依賴性庫欣綜合征的“金標準”。對于臨床高度懷疑庫欣病但MRI 掃描呈陰性的患者，可考慮行BIPSS 聯合CRH 興奮試驗。同時，采集患者雙側巖下竇和外周靜脈血，測定血漿ACTH，計算巖下竇/外周血ACTH 比值（IPS/P）和雙側巖下竇ACTH 比值（IPS/IPS），若IPS/P ≥2且經CRH 刺激后IPS/P ≥3，即可診斷為垂體源性庫欣病；IPS/IPS ≥1.4 是定位垂體微腺瘤側別的標準，如果IPS/IPS ＜1.4，則認為腫瘤居中。該方法結合術中實際情況，定位垂體腺瘤側別的準確率可達到72.5%［33?36］。北京協和醫院比較去氨加壓素興奮試驗與BIPSS 聯合CRH 興奮試驗診斷庫欣病和異位ACTH 依賴性庫欣綜合征的準確性，共納入226 例庫欣病患者和24 例異位ACTH 依賴性庫欣綜合征患者，通過受試者工作特征（ROC）曲線將去氨加壓素興奮試驗診斷兩種疾病的診斷標準值（cutoff 值）設定為1.4 和2.8，BIPSS 診斷兩種疾病的靈敏度分別為94.7%和97.8%、特異度均為100%，而且，當垂體腺瘤直徑＞6 mm 時，CRH 興奮試驗并非必須［37］。

三、其他診斷方法

除上述定性診斷和定位診斷方法外，還包括潛在的分子標志物檢測和基因檢測等。例如，血漿前阿黑皮素原（POMC）前體作為一種腫瘤標志物在腫瘤細胞中呈高表達，可以用于鑒別診斷庫欣病與異位ACTH 依賴性庫欣綜合征，但是目前尚處于基礎研究階段［38］；新近研究發現的熱點突變基因USP8，與其他類型垂體腺瘤相比，特異性表達于垂體促腎上腺皮質激素腺瘤細胞，有可能成為庫欣病診治的新靶點［39?40］。

四、展望

庫欣綜合征病因復雜，應結合臨床表現、影像學檢查和內分泌功能測定綜合診斷。盡管目前對于庫欣病的定性診斷和定位診斷仍存爭議，但是隨著血液游離DNA、微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、外泌體等分子檢測技術以及全基因組、轉錄組、外顯子組、代謝組、蛋白質組等多組學技術的發展和成熟，新的研究方法有望為庫欣病的診斷帶來新的思路。

利益沖突無