視神經脊髓炎譜系疾病靶向治療策略

管陽太

視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）是罕見的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，以視神經和脊髓損害為主要表現［1］。既往一直認為NMOSDs 是多發性硬化（MS）的亞型，直至2004 年在NMOSDs 患者的血清中檢測到特異性抗體NMO?IgG，并證實其可識別星形膠質細胞水通道蛋白4（AQP4），提示該抗體在NMOSDs 的發病機制中發揮關鍵作用［2］。NMOSDs的流行病學特征尚未完全闡明，文獻報道的患病率為0.1 ～4.4/10 萬，以女性好發，日本和白種人群中男女 發 病 比 例 約1 ∶10，平均發病年齡34 ～43 歲［3?4］。約高達30%的NMOSDs 患者合并有其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）等，表明自身免疫遺傳易感性與NMOSDs 的發病相關［1］。非洲和東亞人群較歐美人群更易罹患NMOSDs，而在白種人群中多發性硬化發病率約為NMOSDs 的40 倍［5］。由 于NMOSDs 與多發性硬化的治療方案不同，更重要的是某些多發性硬化治療藥物如干擾素?β（IFN?β）、那他珠單抗、口服芬戈莫德等還可能使NMOSDs 病情惡化，因此鑒別NMOSDs與多發性硬化至關重要。

NMOSDs 的總體治療原則是通過緩解急性發作期癥狀以最大程度地減輕神經功能缺損、減少緩解期復發次數。近年來，NMOSDs 靶向藥物臨床試驗進展迅速，主要包括CD19 單克隆抗體Inebilizumab、補體C5 單克隆抗體Eculizumab、白細胞介素?6 受體（IL?6R）單克隆抗體Tocilizumab 等，部分藥物已獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于NMOSDs的臨床治療；此外，臨床研究業已證實針對腫瘤壞死因子（TNF）、粒細胞等的靶向藥物對NMOSDs 亦具有治療作用，目前仍處于基礎研究階段，尚未進入臨床試驗階段［6?7］。國內目前尚無國家藥品監督管理局（NMPA）批準的NMOSDs 治療藥物，筆者研究團隊正在開展一項針對B 淋巴細胞的雙靶向［BLyS （B ? lymphocyte stimulator） 、APRIL （a proliferation?inducing ligand）/TACI（transmembrance activator and calcium ? modulator and cyclophilin ligand interactor）］抗體融合蛋白藥物泰它西普治療NMOSDs 的臨床試驗，以期為國內原創性NMOSDs靶向藥物的研發提供循證證據（尚未發表）。

一、急性期治療

靜脈注射甲潑尼龍和血漿置換（PE）是視神經脊髓炎急性期的標準治療方案。激素具有多種抗炎癥和免疫抑制作用，包括減少血液循環淋巴細胞和單核細胞數目，降低細胞黏附分子（CAM）和基質金屬蛋白酶（MMPs）表達水平，抑制IL?17a、IL?6 和IL?23p 等輔助T 細胞17（Th17）細胞因子的表達；血漿置換療法除可直接消除致病性AQP4 抗體外，還具有降低促炎性因子水平、刺激漿細胞和B 淋巴細胞增殖、改變Th 細胞表型的作用［8］。迄今尚未開展有關甲潑尼龍治療NMOSDs 急性發作的前瞻性臨床試驗，因此無法確定急性期最佳治療劑量、維持時間等具體方案。《罕見病診療指南（2019 年版）》［9］建議，靜脈注射甲潑尼龍1 g/d 連續3 ～5 天，若癥狀無明顯改善，可每天或每隔一天行血漿置換治療。盡管回顧性研究和病例系列研究均顯示NMOSDs 患者經血漿置換治療后視覺和神經功能顯著改善，但其改善程度與AQP4 抗體水平并無明確關聯性［10?11］。

二、緩解期治療

NMOSDs 復發與神經功能障礙加重密切相關，因此臨床實踐中需權衡臨床療效、短期和長期藥物不良反應、疾病復發相關危險因素、神經功能等因素，制定個體化精準治療策略，治療藥物主要參照風濕免疫性疾病，免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、米托蒽醌和利妥昔單抗等［12?15］。然而遺憾的是，目前仍缺乏免疫抑制劑治療NMOSDs 的高級別臨床試驗證據，臨床選擇藥物主要依據《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》［16］，借鑒風濕免疫性疾病的藥物治療經驗。

三、靶向藥物

1.CD19 單克隆抗體 CD19 是B 淋巴細胞表面標志物，廣泛表達于B 淋巴細胞各階段，包括漿母細胞和漿細胞。血清AQP4 抗體陽性的NMOSDs 患者骨髓和組織中殘留的表達AQP4 抗體的漿細胞是外周血AQP4 抗體的重要來源，且腦脊液和外周血中生成AQP4 抗體的漿細胞數目增加，這是由于CD19表達于某些產生抗體的細胞群，也是CD19 單克隆抗體治療NMOSDs 的理論基礎。Inebilizumab 是針對CD19 的人源化單克隆抗體，通過與B 淋巴細胞CD19 相結合，清除外周血CD19+B 細胞，減少AQP4抗體的生成。N?MOmentum 研究采用隨機對照方法對Inebilizumab 進行療效及安全性觀察，納入231 例NMOSDs 患者，隨機接受Inebilizumab 或安慰劑治療，隨訪6.50 個月后Inebilizumab 治療組AQP4 抗體陽性患者NMOSDs 發作風險降低77%（HR=0.227，95%CI：0.121 ～0.423；P ＜0.0001），AQP4 抗體陰性患者疾病發作風險約降低73%（HR = 0.272，95%CI：0.150 ～0.496；P ＜0.0001），其中約89%的AQP4 抗體陽性患者和58%的AQP4 抗體陰性患者疾病未再發作；此外，Inebilizumab 還達到多項關鍵性次要終點，包括顯著延緩殘疾惡化速度、減少住院次數和MRI顯示的新發中樞神經系統病變［17］。 目前，Inebilizumab 已獲得FDA 批準并被認為是具有突破性治療藥物。

2.補體C5 靶向藥物 體外研究顯示，AQP4 抗體與AQP4 相結合并通過經典途徑激活補體系統，從而導致細胞裂解［7］。動物實驗亦證實，AQP4 抗體需激活補體方可引起AQP4 和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）下降，以及炎性細胞浸潤和脫髓鞘等特征性改變［18］。 上述研究均提示異常補體激活與NMOSDs 的發病密切相關。Eculizumab 是一種可結合補體C5 并抑制其降解為C5a 和C5b 的人源化IgG2/4 抗體，具有抑制補體C5 激活功效，目前已經FDA 批準用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿和非典型溶血性尿毒癥綜合征。 晚近研究顯示，Eculizumab 可顯著減少NMOSDs 復發率，并穩定或改善神經功能，該研究納入14 例既往6 個月內至少經歷過2 次發作或既往12 個月內至少經歷過3 次發作的AQP4 抗體陽性NMOSDs 患者，治療方案為Eculizumab 600 mg/周靜脈滴注，連續治療4 周，至第5 周予900 mg/2 周靜脈滴注，持續48 周，結果顯示，患者對Eculizumab 具有良好的耐受性并可顯著降低NMOSDs 發作頻率，穩定或改善神經功能；其主要缺點是治療費用較高，每例患者每年約需40 萬美元，且治療過程中存在發生腦膜炎球菌敗血癥風險［19］，鑒于上述缺點，Eculizumab 治療視神經脊髓炎急性期的有效性和安全性尚待進一步評估。

3.IL?6R 靶向抗體 IL?6 參與AQP4 抗體的產生和中樞神經系統炎癥反應，被認為是NMOSDs 發病和復發的驅動力。NMOSDs 急性期腦脊液IL?6 和可溶性IL?6R 水平均升高，體外研究顯示，IL?6 可促進B 淋巴細胞存活和AQP4 抗體分泌，阻斷IL?6R 則可降低B 淋巴細胞活性并抑制AQP4 抗體的分泌［20］。Satralizumab 是一種通過SMARTTM 再循環技術制備獲得的IL?6R 人源化IgG2 單克隆抗體，通過阻斷IL?6 信號轉導通路，調控NMOSDs 發病機制的多個環節。基于臨床有效性和安全性數據［21?22］，羅氏制藥已向包括中國內在的13 個國家及地區遞交了Satralizumab 上市許可申請。新近發表于N Engl J Med 的Satralizumab 聯合免疫抑制劑治療NMOSDs的多中心臨床試驗結果顯示，經Satralizumab 治療后，55 例AQP4 抗 體 陽 性NMOSDs 患 者 在48、96 和144 周隨訪時的無復發比例分別為92%、92%和85%［21］。另一項多中心臨床試驗顯示，Satralizumab單藥治療可使AQP4 抗體陽性NMOSDs 患者的復發風險降低74%［22］。而且上述兩項研究結果均證實Satralizumab 安全性良好，其嚴重感染風險與安慰劑無明顯差異，且試驗過程中無嚴重過敏反應和死亡病例［21?22］。

4.APRIL/TACI 靶向治療 BLyS 和APRIL 是腫瘤壞死因子超家族成員，二者存在許多相似的生物學特性，主要表達于單核細胞、樹突狀細胞（DC）、嗜中性粒細胞和T 淋巴細胞，可刺激B 淋巴細胞成熟并 發 揮 功 能［23?25］。目 前 已 發 現3 種BLyS 和APRIL受 體，其 中，TACI 和BCMA（B ? cell maturation antigen）均 可 與BLyS 和APRIL 結 合；BAFF（B?cell activating factor of the TNF family）受體則僅可與BLyS 結 合，但親和力 較 高［26?27］。注射用重組 人B 淋巴細胞刺激因子受體——Atacicept 是將TACI 配體結合部分與人源化IgG1 Fc 部分重組構成的融合蛋白［28］，可與BLyS 和APRIL 配體相結合，從而阻斷這兩種配體與其細胞膜受體（TACI、BCMA 和BAFF 受體）之間的相互作用，達到阻斷BLyS 和APRIL 生物學活性的目的。目前Atacicept 已在類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡患者中完成Ⅰ期和Ⅱa 期臨床試驗，結果僅 顯 示其安全性 較 好［29?34］。然而，ATAMS（Atacicept in Multiple Sclerosis） 和 ATON（ATacicept in Optic Neuritis）研 究 均 顯 示，經Atacicept 治療的多發性硬化患者較安慰劑有更高的年復發率，臨床孤立綜合征（CIS）患者經Atacicept治療后更易轉化為多發性硬化［35?36］。盡管迄今有關Atacicept 的臨床試驗尚未顯示出確切療效，但對Atacicept 的綜合安全性評估支持對其有效性進一步探索［37?39］。目前，筆者研究團隊正在開展單中心、單臂、開放臨床試驗以初步探討Atacicept 治療NMOSDs 的有效性和安全性（尚未發表）。

四、展望

NMOSDs 的治療主要包括急性期治療和緩解期治療。靜脈注射甲潑尼龍和血漿置換是急性期的主要治療方法，但標準化治療方案的制定尚待進一步臨床試驗的證實；緩解期的免疫抑制劑治療主要包括CD19 單克隆抗體、補體C5 靶向藥物、IL?6R 靶向抗體和APRIL/TACI 靶向治療等。目前針對免疫抑制劑在NMOSDs 中的應用，尚待高級別臨床試驗證據以為NMOSDs 患者制定個體化精準治療決策提供支持。

利益沖突無