惡性腦膠質瘤的“終極克星”，免疫治療仍是期許

楊學軍

《中國現代神經疾病雜志》2019年第11和12期策劃了兩期腦膠質瘤臨床與基礎研究及診治新進展專刊。在國內眾多腦膠質瘤領域專家的支持下，專論和專題講座主要覆蓋神經外科與腦科學、腦膠質瘤臨床診療、病理整合診斷、免疫治療、抗侵襲遷移的靶向治療、療效評價、導航經顱磁刺激（nTMS）術中定位腦功能區、腫瘤治療電場（TTF）在膠質母細胞瘤中的應用等方面。盡管近年來腦膠質瘤領域涌現出許多新知識、新成果，但我們仍不得不面對臨床治療試驗“屢戰屢敗”的尷尬現實；膠質母細胞瘤患者在“最大安全手術切除”后接受標準治療方案的5年生存率仍不足10%，與胰腺癌并列人類最難治的惡性腫瘤。過去20余年間，我們團隊的基礎研究方向一直圍繞基因治療、腫瘤侵襲遷移、膠質瘤干細胞（GSCs），并關注和研究膠質瘤微環境和抗腫瘤免疫治療，因為我們一直在思考：將惡性腦膠質瘤“趕盡殺絕”的路應該怎么走？20余年來，我始終堅信免疫治療才可能是惡性腦膠質瘤的“終極克星”。

近年來，我們對腦及惡性腦膠質瘤免疫的認識有了很大提高，愿在此擷取一二。傳統觀念認為，腦是部分免疫豁免器官，缺乏淋巴管引流，血?腦屏障阻斷了外周免疫細胞和體液免疫因子；外周免疫細胞僅可遷移至血管周圍間隙而無法進入腦實質；腦的固有免疫反應由小膠質細胞活化完成。而2015年發表于Nature的一項研究證實，腦可以通過隱匿的腦膜淋巴管與外周免疫系統發生相互作用。20世紀90年代初首次在惡性腦膠質瘤組織中發現腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），起初，我們將這些TIL細胞奉為“斗士”，期待它能夠通過體外擴增再回輸的方式擴大對腦膠質瘤的免疫殺傷；但是隨著對腦膠質瘤微環境研究的深入，我們逐漸認識到，惡性腦膠質瘤的免疫細胞可與腫瘤微環境（TME）中的腫瘤細胞及其他微環境組分“媾和”，形成有利于膠質瘤細胞增殖的微環境；在膠質瘤微環境中膠質瘤相關小膠質細胞/巨噬細胞（GAMs）和調節性T細胞（Treg）發揮免疫抑制作用，而具有抗腫瘤作用的自然殺傷（NK）細胞失活。惡性腦膠質瘤對免疫系統的抑制不僅居限于腫瘤局部，而且遍布全身系統。目前，已知來自頸深淋巴結的T淋巴細胞（以下簡稱T細胞）可以通過腦膜淋巴管進入腦，在惡性腦膠質瘤的病理狀態下，不僅頸深淋巴結的T細胞所剩無幾，而且外周循環中的T細胞也不及正常人的1/3，研究顯示，這些T細胞均被惡性腦膠質瘤患者的骨髓召回。可以想象，當免疫系統中的T細胞完全耗竭或完全被召回時，惡性腦膠質瘤細胞已無“對手”。對腫瘤免疫抑制微環境形成機制的認識，催生出免疫檢查點靶向治療，并已在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等實體腫瘤中取得顯著療效，但對膠質母細胞瘤的療效不盡如人意，究其原因，接受免疫檢查點靶向治療時，具有腫瘤殺傷作用的T細胞仍是系統招募而來，并非腫瘤局部免疫細胞的“起義”。

《中國現代神經疾病雜志》2019年第11期《新時代膠質瘤免疫治療研究進展》一文介紹了抗原肽疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗、過繼免疫治療、抗體耦聯藥物治療、免疫檢查點抑制劑、個體化多肽疫苗、病毒治療等策略。但是由于我們“固執”地堅守對惡性腦膠質瘤免疫治療的期待，覺得仍有必要再策劃一期專刊展開講述。在內容設置上，邀請北京協和醫院馬文斌教授推介《腦腫瘤免疫治療及轉化研究》一書，立足現今視角再次審視該書并追蹤重點臨床試驗結果，以預測和引領國內腦腫瘤免疫治療領域的研究趨勢。復旦大學附屬華山醫院姚瑜教授、首都醫科大學宣武醫院林慶堂教授、解放軍總醫院第一醫學中心陳凌教授是國內從事惡性腦膠質瘤免疫治療的新銳學者，就自身所長，分別受邀撰寫了《腦膠質瘤免疫檢查點抑制劑及其臨床研究進展》、《嵌合抗原受體T細胞治療膠質母細胞瘤研究進展》、《惡性膠質瘤溶瘤病毒治療進展》和《樹突狀細胞疫苗在惡性膠質瘤免疫治療中的應用》。膠質瘤微環境決定了膠質瘤的發生與發展，膠質瘤干細胞、各種免疫細胞與細胞因子之間的復雜多向相互作用，最終形成了對腫瘤有支持作用的腫瘤免疫微環境，促進膠質瘤干細胞始動的腫瘤發生、增殖和侵襲。蘇州大學附屬第二醫院董軍教授師從黃強教授，在國內較早開展膠質瘤干細胞研究并卓有成績，受邀撰寫了《靶向膠質瘤干細胞及其微環境免疫治療進展》，啟迪全國同道開展針對膠質瘤干細胞和膠質瘤微環境中免疫抑制機制及相關治療的研究。膠質瘤免疫抑制微環境絕不僅僅是免疫炎癥性調節信號和炎性因子作用的結果，其代謝重構是影響腫瘤生長轉移和免疫治療效果的關鍵因素。《腫瘤微環境中膠質瘤細胞和免疫細胞代謝對抗腫瘤免疫的調控作用》一文對膠質瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞之間的代謝競爭，以及這種競爭對抗腫瘤免疫的調控作用進行總結，并概述膠質瘤微環境中腫瘤細胞代謝中間產物對免疫細胞功能和分化的影響。膠質母細胞瘤屬于免疫“冷腫瘤”，使之轉變為免疫“熱腫瘤”可以擴大抗腫瘤免疫治療效果，可能的措施有溶瘤病毒治療，腫瘤治療電場也初步顯示出可以提高惡性腦膠質瘤的免疫原性，放射治療作為重要輔助治療手段也可以提高膠質瘤的免疫原性。首都醫科大學附屬北京天壇醫院邱曉光教授是國內腦腫瘤放射治療領域的著名專家，受邀撰寫了《放射治療對膠質母細胞瘤免疫狀態的影響和意義》，從放射治療影響膠質母細胞瘤微環境、自然殺傷T細胞（NKT）免疫狀態、免疫細胞激活過程這三方面闡述了放射治療支持免疫治療的證據，并提出調整放射治療方案以配合免疫治療的最優策略。盡管惡性腦膠質瘤免疫微環境和免疫治療是腦腫瘤的研究熱點，但是某些原發性或繼發性中樞神經系統疾病與人體免疫功能密切相關，《神經外科免疫相關疾病》一文從神經外科角度簡要介紹了相對常見的神經外科免疫相關疾病，以促進臨床醫師從病理生理學機制、臨床和影像學表現、治療等方面認識和掌握此類疾病，進一步提高診斷與鑒別診斷能力并采取正確臨床處理策略。

利益沖突無