神經外科免疫相關疾病

陳磊 楊學軍

惡性腦膠質瘤免疫微環境和免疫治療是腦腫瘤研究的熱點，一些原發性或繼發性中樞神經系統疾病均與人體免疫功能密切相關。系統性自身免疫性疾病如多發性大動脈炎（MTA）可累及神經系統導致腦缺血，自身免疫系統功能紊亂可造成邊緣性腦炎（LE）、自身免疫性垂體炎（AH）等神經系統疾病，免疫系統功能缺陷患者易罹患神經系統機會性感染和惡性淋巴瘤等疾病。目前，許多神經外科免疫相關疾病發病機制尚不明確，診斷較為困難。隨著臨床診治水平的進步，臨床醫師對此類疾病的認識也不斷深入，多數神經外科免疫相關疾病在病理生理學、臨床和影像學表現等方面均有其自身特點，認識和掌握這些特點，有助于疾病的早期診治。

一、多發性大動脈炎

多發性大動脈炎是一種慢性、特發性、肉芽腫性大血管炎癥性病變，主要累及主動脈及其主要分支［1］，表現為眩暈、無脈和間歇性跛行等，通常不會累及顱內動脈，臨床上以神經系統癥狀首發者十分少見。大動脈炎可引起頸動脈和椎動脈狹窄或閉塞，從而導致不同程度腦缺血改變，而繼發動脈瘤破裂出血者則更為少見。多發性大動脈炎的病因尚未闡明，目前研究表明遺傳因素和細胞免疫均可能是其致病因素［2］。人類白細胞抗原（HLA）與大動脈炎發病具有相關性，HLA?B*52∶01是較為確定的大動脈炎易感基因［3］。病理學特點呈現受累動脈全層非特異性炎癥反應性破壞和增生，導致血管狹窄甚至閉塞。治療方法包括藥物治療和手術治療等。急性期通常首選糖皮質激素，對于規律、規范激素治療后仍未達到臨床緩解或對激素過敏的患者，也可聯合應用免疫抑制劑；至慢性期，對于受累血管狹窄或閉塞致腦低灌注的患者，可考慮手術治療，包括介入手術和血管搭橋術。介入手術創傷小且可重復，但術后再狹窄率較高；藥物和介入手術治療無效時，可采用血管搭橋術?？傮w而言，大動脈炎屬于慢性血管炎癥性病變，經積極治療后大多數患者預后良好。

二、煙霧病

煙霧病（MMD）是以慢性、進展性雙側頸內動脈末端閉塞，顱底煙霧狀血管形成為典型特征的腦血管病［4］。煙霧綜合征（MMS）是指由某些確定病因引起的類煙霧病表現，如1型神經纖維瘤?。∟F1）、甲狀腺疾病、鐮狀細胞貧血等［5］。煙霧病臨床表現為顱內動脈狹窄或閉塞引起的腦缺血和顱底異常血管網破裂所致腦出血。成年患者以煙霧狀血管破裂及并發的微小動脈瘤破裂引起的顱內出血較為常見，兒童患者則主要表現為腦缺血發作。煙霧病的發病機制至今尚未明確，有研究表明，遺傳因素、免疫炎癥反應等可能與其發病相關，已確定RNF213是其易感基因［6］。病理改變表現為病變血管內膜存在免疫細胞浸潤，外周血多種炎性因子表達水平升高［7］。有研究顯示，煙霧病患者存在多達165種自身免疫抗體水平顯著升高，其中6種抗體與煙霧病的發病密切相關［8］，包括針對β?淀粉樣前體蛋白（APP）、G蛋白通路抑制因子1（GPS1）、視黃酸激活因子13（STRA13）、β?連環蛋白、受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）和EDIL3的抗體。腦血管造影術是明確診斷煙霧病的“金標準”，不同發病階段腦血管造影表現不同，以雙側頸內動脈末端狹窄或閉塞、顱底煙霧狀異常血管形成為典型影像學表現。目前尚無有效治療藥物，其主要治療方法是顱內外血管搭橋術，一經明確診斷建議盡早施行手術治療。

三、邊緣性腦炎

邊緣性腦炎是指選擇性累及大腦邊緣系統致其功能障礙的中樞神經系統炎癥性病變，分為感染性和自身免疫性邊緣性腦炎。病毒感染是感染性邊緣性腦炎最常見的病因，尤以單純皰疹病毒（HSV）感染最為常見。自身免疫性邊緣性腦炎系指自身免疫機制介導的邊緣性腦炎，根據是否伴發腫瘤，可進一步分為副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）和非副腫瘤邊緣性腦炎。副腫瘤邊緣性腦炎是指由惡性腫瘤引起的神經系統副腫瘤綜合征，病因尚不明確，可能源于腫瘤抗原和正常神經系統抗原交叉導致的T淋巴細胞（以下簡稱T細胞）介導的自身免疫反應［9］，常見于小細胞肺癌，亦可見于睪丸生殖細胞瘤、乳腺癌、惡性胸腺瘤、卵巢癌、畸胎瘤等腫瘤。臨床通常呈亞急性發病，特征性表現為意識障礙、短時記憶顯著下降，可伴癲發作［10］。影像學表現為邊緣系統稍長T1、長T2信號，FLAIR成像呈高信號，增強掃描病灶無明顯強化，病灶分布亦可超出邊緣系統范圍。腦脊液檢測呈輕度淋巴細胞計數增加和蛋白定量升高，血漿和腦脊液抗Hu、Ma2等特征性抗體檢測陽性有助于明確診斷。治療方面，感染性邊緣性腦炎應盡早行抗感染治療；對于非副腫瘤邊緣性腦炎，激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療有效；對于副腫瘤邊緣性腦炎，手術切除腫瘤的同時聯合免疫治療可取得良好療效。

四、自身免疫性垂體炎

自身免疫性垂體炎是臨床罕見的自身免疫介導的垂體慢性炎癥性病變，典型表現為垂體功能減退和垂體腫大［11］，根據病因可以分為原發性和繼發性垂體炎。原發性垂體炎以淋巴細胞性垂體炎（LYH）最為常見，其他還包括黃瘤病性垂體炎、肉芽腫性垂體炎等［12］；繼發性垂體炎指繼發于結節病、大動脈炎、梅毒等系統性疾病，或者繼發于無功能垂體腺瘤、生殖細胞瘤和顱咽管瘤等鞍區局灶性病變的自身免疫性垂體炎。自身免疫性垂體炎是自身免疫抗體引起的慢性炎癥反應，但具體發病機制尚不明確［13］。臨床主要表現為鞍區占位效應、垂體功能減退癥和高催乳素血癥等。原發性垂體炎主要表現為中樞性尿崩；最常見的影像學表現為垂體柄增粗但通常無偏移，垂體彌漫性增大，增強掃描呈均勻強化征象，可見硬腦膜“尾征”，至疾病后期可出現垂體縮小，甚至空蝶鞍現象。自身免疫性垂體炎的臨床診斷主要依靠排除性診斷，垂體組織活檢術是“金標準”，垂體抗體特別是抗生長激素（GH）抗體水平升高具有重要診斷意義［14?15］。有文獻報道，自身免疫性垂體炎可能出現自發性緩解［16］。治療方面主要以縮小鞍區占位性病變、激素替代療法和緩解高催乳素血癥為原則。首選以糖皮質激素為主的藥物治療，其他治療方案還包括免疫抑制劑和放射治療等，如果存在視力損害等需外科干預的緊急情況，應及時手術治療；放射治療主要用于藥物治療和手術治療無效或復發的患者。垂體功能減退癥患者需行相應的激素替代療法。溴隱亭可用于改善高催乳素血癥患者的臨床癥狀。

五、人類免疫缺陷病毒腦病

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，亦稱艾滋?。┗颊卟l的中樞神經系統病變，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導致的中樞神經系統損害和免疫缺陷引起的中樞神經系統疾病。HIV具有嗜神經性，最初感染即侵犯中樞神經系統。HIV侵襲中樞神經系統引發的炎癥反應可以導致HIV腦白質病、HIV腦炎等HIV腦病。病理改變為彌漫性腦白質脫髓鞘、神經膠質增生和血管周圍炎性細胞浸潤病變等。影像學檢查表現為彌漫性腦萎縮、雙側側腦室周圍和半卵圓中心彌漫性、對稱性白質病變。臨床表現呈進行性皮質下癡呆，稱為艾滋病癡呆綜合征（ADC），是艾滋病最常見的神經系統并發癥。治療方面主要采用高效抗逆轉錄病毒療法（HAART）。艾滋病患者免疫缺陷引起的中樞神經系統病變包括以弓形體腦病為主的機會性感染和以惡性淋巴瘤為主的惡性腫瘤，其中機會性感染以弓形蟲和隱球菌多見。弓形體腦病患者的影像學表現呈現彌漫性基底節區和大腦皮質?髓質交界區長T1、長T2信號，增強掃描呈環形或結節狀不規則強化；治療原則采取乙嘧啶和磺胺嘧啶聯合治療方案。原發性惡性淋巴瘤是艾滋病患者最常合并的惡性腫瘤，以彌漫性大B細胞淋巴瘤為主，其發病機制與EB病毒感染有關［17］。顱內原發性淋巴瘤大多位于腦室周圍白質和基底節區，亦可見于小腦，一般為單發或多發，邊界清晰，周圍水腫輕微，增強掃描呈均勻一致的強化征象。中樞神經系統淋巴瘤與弓形體腦病的臨床表現相似，在病情允許的情況下可先行診斷性抗弓形蟲治療；治療方面還可以考慮以甲氨蝶呤為基礎的化療聯合抗逆轉錄病毒療法的聯合方案［18］。如果患者出現顱內占位效應明顯或頻發癲發作，應施以手術治療，盡量全切除病灶，同時輔助術后放化療。

六、神經系統副腫瘤綜合征

神經系統副腫瘤綜合征（PNS）是指一些惡性腫瘤尚未發生轉移時即引起神經系統功能異常，其發病機制尚不十分明確，目前認為主要是由于機體對腫瘤表達的抗原發生免疫反應而產生抗體以及對正常神經組織發生的交叉免疫反應［19］。神經系統副腫瘤綜合征可以引起嚴重的神經功能障礙，且常早于原發腫瘤癥狀的出現，提示機體罹患處于隱匿階段的腫瘤，因此，早期診斷對神經功能恢復和及早治療具有重要意義。神經系統副腫瘤綜合征可在數天至數月內迅速進展，總體預后較差，如病殘甚至病死。神經外科相關神經系統副腫瘤綜合征根據累及部位的不同分為副腫瘤性小腦變性（PCD，亦稱亞急性小腦變性）、副腫瘤邊緣性腦炎、進行性多灶性白質腦?。≒ML）、彌漫性進行性腦灰質變性綜合征（亦稱Alpers綜合征）等。幾乎所有腫瘤患者均可發生副腫瘤綜合征，但以神經母細胞瘤和小細胞肺癌最為常見，絕大多數副腫瘤綜合征均有代表性特殊腫瘤，例如，最常見的神經系統副腫瘤綜合征是副腫瘤性小腦變性，原發腫瘤以小細胞肺癌多見，亦可見于卵巢癌、乳腺癌和宮頸癌等，臨床主要表現為小腦損害所致共濟失調、構音障礙、眼球震顫等；早期影像學多無明顯異常，晚期可見小腦萎縮。副腫瘤邊緣性腦炎作為邊緣性腦炎的一種亞型，已在邊緣性腦炎部分闡述，此處不再贅述。進行性多灶性白質腦病是白質脫髓鞘性病變，見于慢性淋巴細胞白血?。–LL）、淋巴肉瘤等，臨床主要表現為智力下降和精神異常；影像學表現為皮質下白質長T2信號。彌漫性進行性腦灰質變性綜合征的主要病理改變是皮質灰質神經細胞凋亡伴血管間隙淋巴細胞浸潤，見于支氣管肺癌、霍奇金淋巴瘤（HL）等腫瘤晚期，臨床上常先出現記憶力減退、抑郁、焦慮等精神癥狀，并呈進行性加重，最終進展至癡呆。幾乎所有的神經系統副腫瘤綜合征患者腦脊液檢測均呈現細胞計數增加、蛋白定量升高等表現［20］。診斷主要依靠典型臨床表現，根據其特殊的神經系統表現尋找相關原發腫瘤，測定特異性抗神經元抗體（如抗Hu、Ri、Yo抗體等）有助于尋找原發腫瘤。治療原則以針對腫瘤自身和神經系統副腫瘤綜合征的治療為主，針對原發腫瘤的治療方法包括手術治療和放化療等。無論何種類型的神經系統副腫瘤綜合征，最好的治療都是使原發腫瘤獲得完全緩解。針對神經系統副腫瘤綜合征的神經肌肉接頭（NMJ）病變和周圍神經病變，免疫抑制治療有一定效果，包括糖皮質激素、環磷酰胺等，但大多數神經系統副腫瘤綜合征患者免疫治療效果欠佳，而根除腫瘤的治療是主要且較有效的治療措施。

七、原發性免疫缺陷病

原發性免疫缺陷病是指由于免疫系統基因突變，導致免疫細胞和免疫功能缺陷，使機體對多種病原體易感性增加的一類疾病，臨床表現為患者易患感染性疾病，且在某些惡性腫瘤和自身免疫性疾病中具有較高的發病率［21］。原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）是臨床較為罕見的結外淋巴瘤，在Wiskott?Aldrich綜合征（WAS）等原發性免疫缺陷病患者中發病率相對較高，發病機制目前尚不明確。病理類型以B細胞來源的中高度惡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）為主。影像學表現為單發性或多發性、位于實質內、血管周圍或腦膜等部位的病變，占位效應和周圍水腫較輕微，增強掃描病灶呈均勻一致的強化征象。臨床表現與其他顱內腫瘤無明顯差異，主要表現為頭痛、惡心、嘔吐等顱內高壓癥狀及占位效應引起的神經功能障礙。腦脊液指標無明顯特異性，壓力正?；蛟龈撸鞍锥可?。病理學檢查是診斷的“金標準”。原發性中樞神經系統淋巴瘤對放化療較為敏感，目前尚無最佳治療方案。手術切除病灶對延長患者生存期和改善生活質量無明顯獲益；立體定向組織活檢術對疾病診斷具有重要意義。目前傾向以大劑量甲氨蝶呤為主的多藥化療聯合全腦放射治療（WBRT），可顯著改善患者生活質量和延長生存期，但總體預后較差［22］。

神經外科免疫相關疾病是一類較寬泛且復雜的疾病，目前多種疾病尚無明確的診斷“金標準”，部分疾病臨床發病率較低且鑒別診斷困難。本文通過對相對常見的神經外科免疫相關疾病病因，臨床、影像學和病理學表現，治療等方面進行簡要描述及歸納，以期增加臨床醫師對此類疾病的認識和理解，提高診斷與鑒別診斷能力，減少誤診率。

利益沖突無