免疫療法：神經系統疾病干預新策略

管陽太

在多發性硬化（MS）等經典神經系統免疫性疾病中，獲得性自身免疫反應首先在外周被激活，隨后靶向攻擊神經系統而致病。隨著研究的深入，學者發現腦血管病［如腦卒中、蛛網膜下腔出血（SAH）］、神經變性病［如阿爾茨海默病（AD）、運動神經元病（MND）、帕金森病（PD）］、癲、自身免疫性腦炎（AE）、神經系統遺傳性疾病、周圍神經病、神經肌肉病等幾乎所有神經系統疾病的發生與發展均有免疫機制參與，免疫因素致病現已成為神經系統疾病研究的熱點，針對神經系統疾病免疫機制的治療策略研究及轉化研究如雨后春筍不斷涌現。

激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、血漿置換（PE）、免疫抑制劑等是目前主要的神經系統疾病免疫治療方法，免疫靶向藥物、干細胞移植等新技術在神經系統疾病中的應用也越來越受到關注。我們研究團隊在臨床實踐中發現，血漿置換療法對視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）、抗體介導的自身免疫性腦炎、重癥肌無力（MG）、急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（AIDP）均有較好療效，值得臨床推廣應用，但是受醫療水平和醫療資源等的限制，尚未能在國內各大醫療中心神經內科普及。近年來，免疫靶向藥物在神經系統免疫性疾病中的應用取得重要突破，例如，利妥昔單抗、烏妥昔單抗等生物靶向藥物已經獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于視神經脊髓炎譜系疾病的臨床治療；依庫珠單抗、C1酯酶抑制劑等在視神經脊髓炎譜系疾病中的應用研究取得諸多進展。我們研究團隊目前正在開展免疫靶向藥物注射用重組人B淋巴細胞刺激因子受體?抗體融合蛋白（泰愛）治療視神經脊髓炎譜系疾病的臨床試驗，該藥是針對B淋巴細胞（以下簡稱B細胞）分化成熟關鍵因子BLyS和增殖誘導配體（APRIL）的抑制劑，截至本文撰寫時，入組患者最長用藥時間達27周，無一例出現嚴重不良事件，研究結果將在不久后揭曉。干細胞移植在神經系統疾病中的應用越來越受到重視，國外已有干細胞移植治療缺血性卒中和多發性硬化的報道，結果安全、有效。我們研究團隊目前已經完成兩項國家干細胞臨床研究備案，分別為人臍帶間充質干細胞（hUC?MSCs）移植治療視神經脊髓炎譜系疾病、神經干細胞（NSCs）移植治療缺血性卒中，目前均在穩步推進中。

鑒于免疫機制在神經系統疾病發生發展中的關鍵作用，《中國現代神經疾病雜志》2020年第1期專題重點關注神經系統疾病免疫研究進展，特邀請國內神經免疫領域專家對自身免疫性腦炎、腦卒中、遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變（HDLS）、阿爾茨海默病、重癥肌無力、特發性炎性肌病（IIM）等神經系統疾病的免疫發病機制及免疫治療策略進行介紹，以期促進廣大一線醫師對神經系統疾病免疫相關研究領域的認識。

自身免疫性腦炎泛指腦內發生的免疫炎癥性病變，是由異常免疫反應介導的中樞神經系統損害。抗α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸受體（AMPAR）、N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）、富亮氨酸膠質瘤失活基因1（LGI1）、谷氨酸脫羧酶（GAD）等神經元胞內或胞膜蛋白抗體在疾病發生中起關鍵作用，同時隨著抗體檢測技術的開發和蛋白質組學技術的開展，越來越多的致病抗體相繼被報道。自身免疫性腦炎的發病機制尤其是抗體形成機制仍未闡明，大多數患者對激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療有較好反應，但合并腫瘤的患者治療反應往往較差。除精神行為異常、認知功能障礙等癥狀外，樣發作也是自身免疫性腦炎的重要臨床表現。神經影像學技術（如fMRI、PET、SPECT等）從功能影像學角度，通過預測和評價病灶部位代謝異常對自身免疫性腦炎相關癲的診斷及預后價值，為制定個體化治療方案提供依據。

腦卒中是神經系統極為常見的疾病，動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病理學基礎。與其他神經系統疾病相似，免疫機制在動脈粥樣硬化中的作用亦受到廣泛關注，近年發現的動脈第三淋巴器官中存在B細胞更支持局部免疫反應致動脈粥樣硬化斑塊形成和缺血性卒中的理論。目前關于B細胞的具體作用及其機制尚在探索中，調控B細胞的靶向治療在動物實驗中已取得一定進展，我們期待B細胞免疫治療對動脈粥樣硬化致缺血性卒中的臨床療效和安全性評估結果，以期為疾病治療提供更精確和有效的方法。

遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變是臨床罕見的常染色體顯性遺傳性白質腦病，部分散發病例呈不完全外顯和遺傳嵌合型，最早見于1984年Axelsson等的報告，目前已確定集落刺激因子1受體（CSF1R）為其致病基因，是否還有其他基因參與疾病的發生尚不清楚。腦組織CSF1R主要表達于小膠質細胞，提示小膠質細胞相關中樞免疫炎癥機制與疾病的發生密切相關，故又稱為原發性小膠質細胞病。CSF1R信號轉導障礙致下游信號轉導通路功能缺失參與遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變的發生，其作用機制可能是CSF1R基因突變引起的蛋白自身磷酸化。CSF1R酪氨酸激酶抑制劑可延緩神經變性病動物模型的疾病進展，但該藥治療遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變的藥理學作用尚待進一步研究。盡管國內外學者對該病進行了大量研究，但遺憾的是目前仍無法治愈，臨床治療以對癥治療為主，其治療研究仍任重道遠。

阿爾茨海默病迄今病因未明，盡管β?淀粉樣蛋白（Aβ）、tau蛋白等假說是主要的阿爾茨海默病致病學說，但近10余年來針對Aβ、tau蛋白的治療藥物相繼宣告失敗，讓學者們再次反思其發病機制。慢性持續性中樞免疫炎癥反應在阿爾茨海默病發病機制中的作用越來越受到關注。小膠質細胞一方面吞噬降解腦組織Aβ，另一方面是中樞免疫炎癥反應的關鍵媒介；而腦組織炎癥微環境異常又可以改變小膠質細胞清除Aβ的能力。NOD樣受體家族成員之一的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體信號轉導通路激活是阿爾茨海默病中樞免疫炎癥反應的關鍵環節，探索特異性NLRP3炎癥小體抑制劑有望成為新的防治策略，相關小分子物質基礎研究已經證實有效，但臨床療效和安全性尚待進一步驗證。

重癥肌無力是自身抗體攻擊神經肌肉接頭突觸后膜并介導免疫損傷的經典自身免疫性疾病，除抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體外，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體也是重要抗體類型。與抗AChR抗體陽性患者不同，抗MuSK抗體陽性患者病情更嚴重，對激素、靜脈注射免疫球蛋白等傳統治療反應欠佳，其機制可能與抗MuSK抗體以IgG4為主、后者引起更嚴重的突觸后膜結構破壞有關。利妥昔單抗是治療難治性重癥肌無力的重要藥物。盡管抗MuSK抗體陽性重癥肌無力發病率較低，但仍有少數臨床研究發現利妥昔單抗具有良好的有效性和安全性，尚待更多臨床試驗尤其是隨機對照試驗的驗證。此外，國內外學者對重癥肌無力共同數據元（CDE）的研究也進行了大量工作，編制共同數據元有助于規范重癥肌無力臨床研究的開展和評價標準的制定，還可以通過共同數據元表型研究促進重癥肌無力診斷、標準化評價和個體化治療方案的決策。

特發性炎性肌病包括皮肌炎（PM）、多發性肌炎（DM）、包涵體肌炎（IBM）等免疫炎癥性肌肉病變。除血清肌酶譜、致病抗體檢測、肌電圖、肌肉組織活檢外，影像學尤其是短時間反轉恢復（STIR）序列、磁共振波譜（MRS）等MRI技術在疾病診斷、預后評價中具有重要價值。MRI的安全、無創、可重復性良好等優點，使其對特發性炎性肌病的診斷及確定其活動性具有重要意義。

通常認為炎癥在衰弱的形成中發揮關鍵作用。慢性持續性炎癥反應可使靶器官長期處于過度反應狀態或慢性應激狀態，促進腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細胞介素（IL）等炎性因子釋放并加重慢性損傷，從而導致衰弱。目前無相關藥物治療策略，但基于抑制慢性炎癥反應、降低炎性因子的藥物已經證實對降低衰弱相關癥狀發生率、降低全因病死率有一定療效。隨著人口老齡化的加劇，老年衰弱患者病例數將逐年增加，除早期篩查、及時干預外，針對衰弱相關炎癥干預措施的研究對于提高老年人群生活質量、倡導健康老齡化意義重大。

綜上所述，免疫相關致病機制與神經系統疾病的發生發展關系密切，探索免疫療法將為神經系統疾病的治療提供新的策略。最后，期待讀者朋友們能夠通過閱讀本期專題，進一步認識免疫相關致病機制在神經系統疾病中的重要作用，對神經系統疾病的免疫治療策略有更深入的了解和體會。

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