自身免疫性腦炎的昨天、今天與明天

陳晟 周勤明 倪優(yōu) 劉軍

自身免疫性腦炎（AE）泛指一大類免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的炎癥性腦病［1］。自身免疫性腦炎的研究歷史最早可追溯到Corsellis等［2］于1968年提出的“邊緣性腦炎（LE）”概念，他認(rèn)為該病最常見的原因是腫瘤，患者多預(yù)后不良。此后數(shù)十年，位于細(xì)胞內(nèi)的腫瘤神經(jīng)元抗原、細(xì)胞表面的突觸受體相關(guān)抗原陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，打破了先前認(rèn)為的邊緣性腦炎一定與腫瘤相關(guān)的觀念［3］。有相當(dāng)一部分自身免疫性腦炎不伴發(fā)腫瘤，對(duì)靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、激素等免疫治療具有良好的效果。不可否認(rèn)的是，隨著神經(jīng)科學(xué)尤其是影像學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，自身免疫性腦炎無論從病因、發(fā)病機(jī)制、種類和治療方法等方面均取得了長足進(jìn)步，成為神經(jīng)病學(xué)最具研究價(jià)值和治療潛力的可治性疾病之一。自身免疫性腦炎的未來“豁然開朗”。

一、自身免疫性腦炎的昨天：對(duì)自身抗體和臨床表型的“初步認(rèn)知”

抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是近年新認(rèn)識(shí)的一種自身免疫性腦炎，是最早被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)、也是目前研究最為透徹的自身免疫性腦炎，臨床表現(xiàn)以精神行為異常、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、口面部和肢體異常運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙等非特異性癥狀為主。該病是快速進(jìn)展性癡呆和急性運(yùn)動(dòng)障礙的重要原因之一［4］。2005 年，Vitaliani等［5］最早報(bào)告4例自身免疫性腦炎病例，其共同特征是女性、嚴(yán)重精神癥狀、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和中樞性低通氣，而且4例患者均存在畸胎瘤，故稱為畸胎瘤相關(guān)性腦炎。2008年，Dalmau等［6］確定此類患者均表達(dá)抗海馬神經(jīng)元胞膜表面NMDAR之NR1/NR2功能閾抗體，進(jìn)而提出“抗NMDAR腦炎”的概念。該病被認(rèn)為是兒童邊緣性腦炎最常見的原因之一，發(fā)病率超過單純皰疹病毒性腦炎（HSE），位居邊緣性腦炎病因之首［7］，因此，邊緣性腦炎最初被認(rèn)為是自身免疫性腦炎最重要的臨床表現(xiàn)。絕大部分抗NMDAR腦炎患者均表現(xiàn)為快速進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙和精神行為異常；隨著病例數(shù)的不斷增加，一些特定類型的急性運(yùn)動(dòng)障礙也與自身免疫性腦炎密不可分，例如急性口面部運(yùn)動(dòng)障礙（oral facial dyskinesia），是抗NMDAR腦炎的特征性臨床表現(xiàn)，同時(shí)可伴有嚴(yán)重肌張力障礙、刻板行為等癥狀與體征［6］；急性邊緣性腦炎疊加面?臂肌張力障礙發(fā)作（FBDS），是抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）腦炎的特征性表現(xiàn)［8］；僵人綜合征（SPS）、僵肢綜合征（SLS）、抗甘氨酸受體（GlyR）抗體陽性伴強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎（PERM），其臨床表型與抗谷氨酸脫羧酶（GAD）、Amphiphysin、調(diào)節(jié)亞單位二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）、GlyR 抗體密切相關(guān)［8］。睡眠障礙也是自身免疫性腦炎的重要臨床表型，如表現(xiàn)為Morvan綜合征的抗接觸蛋白相關(guān)蛋白?2（CASPR2）腦炎等［9］。因此，建立自身抗體和臨床表型是認(rèn)識(shí)自身抗體的第一步，亦是進(jìn)一步開展自身抗體致病性研究的基礎(chǔ)和前提。

二、自身免疫性腦炎的今天：不斷拓寬的自身抗體譜

2019 年，Mandel?Brehm 等［10］在 N Engl J Med 發(fā)表一組全新的自身免疫性腦炎抗體——精原細(xì)胞瘤相關(guān)副腫瘤性腦炎中的抗Kelch樣蛋白11（KLHL11）抗體，抗KLHL11腦炎患者的臨床特點(diǎn)是腦干腦炎和共濟(jì)失調(diào)、抗Ma2抗體陰性、免疫治療有效，KLHL11是參與泛素化的E3泛素連接酶復(fù)合體成員，與副腫瘤性小腦變性抗Yo抗體介導(dǎo)的神經(jīng)損傷相似，KLHL11?IgG可以作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞替代標(biāo)志物，介導(dǎo)T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別KLHL11肽的損傷。抗DPPX腦炎也是新近發(fā)現(xiàn)的較罕見的自身免疫性腦炎，由Boronat等［11］于2013年率先報(bào)告。DPPX是一種鉀通道Kv4.2亞單位調(diào)節(jié)蛋白，可以增強(qiáng)Kv4.2通道功能，后者廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元胞體和樹突中，因此抗DPPX腦炎可引發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)異常，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，如躁動(dòng)、認(rèn)知功能障礙、精神異常、肌陣攣、震顫、癲發(fā)作和睡眠障礙等；此外，DPPX還分布于腸道神經(jīng)節(jié)中，部分患者表現(xiàn)有腹痛、腹瀉等癥狀，此亦是抗DPPX腦炎的特征［11］。抗KLHL11和DPPX抗體僅是近年發(fā)現(xiàn)的諸多自身免疫性腦炎相關(guān)抗體中的個(gè)別典型，但卻揭示了不斷拓寬的自身抗體譜；此外，雙抗體、三抗體，甚至多抗體的所謂“疊加現(xiàn)象”屢見不鮮。目前，臨床最常見的是抗NMDAR抗體合并抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）和水通道蛋白4（AQP4）抗體，提示自身免疫性腦炎患者體內(nèi)免疫網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性［12］。我們?cè)谂R床實(shí)踐中常遇到所謂“抗體陰性”的自身免疫性腦炎病例，符合抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，對(duì)于此類患者，更應(yīng)完善新抗體篩查技術(shù)，力爭能夠找到國人特異性自身抗體。

三、自身免疫性腦炎的明天：聚焦機(jī)制、診療的“攻堅(jiān)戰(zhàn)”

1.自身免疫性腦炎的病因研究 多種類型的自身免疫性腦炎可合并腫瘤，如抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤、抗α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸受體（AMPAR）腦炎合并小細(xì)胞肺癌等。感染誘發(fā)的自身免疫性腦炎是目前研究的熱點(diǎn)。經(jīng)研究證實(shí)，病毒感染是誘發(fā)抗NMDAR腦炎的機(jī)制，目前報(bào)道涉及的病原體包括單純皰疹病毒（HSV）、水痘?帶狀皰疹病毒（VZV）、流感病毒、EB 病毒、隱球菌等［13］，其中單純皰疹病毒感染所致單純皰疹病毒性腦炎與抗NMDAR腦炎關(guān)系最為密切，這可能是由于病毒感染后神經(jīng)元破壞、神經(jīng)元表面抗原暴露、機(jī)體免疫耐受被打破，引發(fā)自身免疫反應(yīng)；也可能是非特異性B細(xì)胞激活或分子模擬參與，這是由于單純皰疹病毒與NMDAR具有共同的抗原表位，推測(cè)病毒感染致B細(xì)胞激活并產(chǎn)生病毒抗體，與NMDAR發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致抗NMDAR腦炎的發(fā)生［14］。單純皰疹病毒性腦炎發(fā)病后1～2個(gè)月常繼發(fā)抗NMDAR腦炎，運(yùn)動(dòng)障礙是非常重要的臨床特征。其他自身免疫性腦炎也可能與潛在感染有關(guān)，Magira等［15］報(bào)告1例布氏桿菌感染所誘發(fā)的抗GlyR抗體陽性的PERM病例。因此，針對(duì)感染引起的自身免疫性腦炎機(jī)制的研究是未來自身免疫性腦炎領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

2.自身免疫性腦炎發(fā)病機(jī)制的研究 自身免疫性腦炎與基因的關(guān)聯(lián)性成為近年研究的熱點(diǎn)。Mueller等［16］對(duì) 96例抗 NMDAR 腦炎、54例抗 LGI1腦炎和1194例正常對(duì)照者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），發(fā)現(xiàn)抗LGI1腦炎患者具有主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）等位基因DRB1*07∶01、DQA1*02∶01和其他基因組介導(dǎo)的強(qiáng)遺傳傾向，而抗NMDAR腦炎患者未見全基因組的顯著關(guān)聯(lián)性，僅與MHCⅠ等位基因B*07∶02存在較弱的關(guān)聯(lián)性。國內(nèi)Shu等［17］報(bào)告了人類白細(xì)胞抗原（HLA）組織相容性位點(diǎn)與抗NMDAR腦炎之間潛在關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HLAⅡ等位基因DRB1*16∶02與抗NMDAR腦炎相關(guān)：HLA位點(diǎn)與抗NMDAR腦炎易感性和臨床特征相關(guān)，并且主要發(fā)生于非腫瘤性抗NMDAR腦炎患者。非腫瘤性抗LGI1腦炎與HLA?DR7和HLA?DRB4存在顯著相關(guān)性，而腫瘤性抗LGI1腦炎則未見與HLA的明顯關(guān)聯(lián)性［18］。然而，上述研究存一定局限性，主要是病例數(shù)較少，有待更大樣本量的隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。自身抗體介導(dǎo)神經(jīng)功能損害機(jī)制的研究進(jìn)展亦十分迅猛。關(guān)于抗NMDAR腦炎分子機(jī)制的研究，已證實(shí)通過單分子顯微鏡技術(shù)可以確定突觸NMDAR定位的缺失，抗NMDAR抗體通過干擾NMDAR與促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生的肝細(xì)胞B2受體（EphB2）的相互作用而影響突觸功能，是較為關(guān)鍵的致病機(jī)制［19］。如果預(yù)先采用EphB2受體配體進(jìn)行預(yù)處理，可以部分改善抗NMDAR抗體對(duì)小鼠模型記憶和行為的致病作用，這可能成為未來靶向治療的方向［19］。在 Peer等［20］的臨床研究中，采用結(jié)構(gòu)性MRI和靜息態(tài)fMRI觀察抗NMDAR腦炎患者腦網(wǎng)絡(luò)連接變化，盡管部分患者的結(jié)構(gòu)性MRI不能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變化，但其fMRI可見包括海馬功能連接損害、內(nèi)側(cè)顳葉腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）分離、額顳葉聯(lián)絡(luò)損害等多種模式。包括抗NMDAR抗體在內(nèi)的大多數(shù)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體的致病機(jī)制研究均已證實(shí)是抗體介導(dǎo)的受體交聯(lián)和內(nèi)化，進(jìn)而影響細(xì)胞電流。亦有研究顯示，抗GlyR抗體破壞甘氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，其致病機(jī)制還包括對(duì)GlyR的直接拮抗作用［21］。自身免疫性腦炎的抗體譜十分寬廣，對(duì)于這些不同抗體致病機(jī)制的探索將成為未來神經(jīng)科學(xué)研究的重要部分。

3.自身免疫性腦炎影像學(xué)和電生理學(xué)研究 由于自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性，除血清和腦脊液檢出陽性抗體外，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)檢查對(duì)疾病的診斷也具有十分重要的臨床意義。自身免疫性腦炎的影像學(xué)異常多發(fā)生于邊緣系統(tǒng)，特別是內(nèi)側(cè)顳葉，亦可出現(xiàn)間腦、紋狀體和皮質(zhì)等不同部位異常，目前尚無統(tǒng)一的特征性表現(xiàn)［22］。例如，抗NMDAR腦炎患者的MRI多無明顯異常，可表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉和額葉T2?FLAIR成像高信號(hào)，亦可見軟腦膜強(qiáng)化征象［23］，但大多數(shù)患者18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET異常，表現(xiàn)為額葉和顳葉代謝增高，以及頂葉和枕葉代謝降低［24］；抗DPPX腦炎患者常規(guī)MRI亦無明顯異常，但18F?FDG PET顯示雙側(cè)顳葉和丘腦代謝降低［25］。由此可見，18F?FDG PET顯像對(duì)自身免疫性腦炎的早期診斷有一定作用，尤其是對(duì)常規(guī)MRI無異常的患者。由于自身免疫性腦炎常伴發(fā)癲或潛在癲，因此腦電圖成為其診斷常用的神經(jīng)電生理學(xué)方法，正常腦電圖常提示預(yù)后良好［26］。部分抗NMDAR腦炎患者腦電圖可見δ刷，特別是昏迷患者［27］。Koch 等［28］通過建立體外神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，自身免疫性腦炎患者腦脊液可明顯干擾該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的棘波活動(dòng)，靈敏度達(dá)86%，但其應(yīng)用于臨床仍有一段較長的距離。

4.自身免疫性腦炎治療的“攻堅(jiān)戰(zhàn)” 自身免疫性腦炎的治療極富“挑戰(zhàn)”。輕癥與重癥患者的治療效果差異較大，重癥、難治性、一線治療失敗的自身免疫性腦炎的比例持續(xù)升高。一線免疫治療包括激素、靜脈注射免疫球蛋白和（或）血漿置換，但目前一線治療已無法滿足所有的自身免疫性腦炎的治療需要；二線免疫治療包括利妥昔單抗（針對(duì)CD20）、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。因此，對(duì)于難治性、一二線免疫治療效果均欠佳的患者，探索新的治療方法是未來研究的焦點(diǎn)。Lee等［29］和Shin等［30］的研究顯示，托珠單抗［針對(duì)白細(xì)胞介素?6（IL?6）］和硼替佐米可能對(duì)自身免疫性腦炎有一定的臨床改善作用，與利妥昔單抗或不進(jìn)行后續(xù)治療的患者相比，接受托珠單抗和硼替佐米治療的患者可長期獲益，但上述研究樣本量較小，缺乏大規(guī)模隊(duì)列研究，尚待未來更多的實(shí)踐去探索和證實(shí)。

四、小結(jié)

自身免疫性腦炎的昨天和今天，是飛速發(fā)展的神經(jīng)免疫亞專科中最重要的部分；新抗體的發(fā)現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制的深入探究和治療方法的演進(jìn)無一不預(yù)示著自身免疫性腦炎明天的“光明”。但我們也不得不認(rèn)識(shí)到疾病的復(fù)雜性及免疫治療背后的隱患，如重癥感染、繼發(fā)性抗體缺陷情況日趨嚴(yán)重。對(duì)待自身免疫性腦炎，我們應(yīng)“謹(jǐn)慎、樂觀、堅(jiān)持”，通過不懈努力，去攻克自身免疫性腦炎的難題。

利益沖突無