衰弱與炎癥

母蕾 巫嘉陵

衰弱是一種臨床常見的老年綜合征，主要表現(xiàn)為生理儲(chǔ)備減少、脆弱度增加，可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果，如跌倒、抑郁、殘疾、失能、死亡等［1］。衰弱是一種非特異性狀態(tài)，涉及多器官系統(tǒng)的病理生理變化，據(jù)心血管健康研究（CHS）估計(jì)，衰弱正在成為影響老年人的最重要的臨床癥狀之一［2］。

目前，衰弱的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是其關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制［3］。炎性因子通過不同的病理生理通路直接或間接導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。長(zhǎng)期慢性低水平炎癥可使靶器官處于過度反應(yīng)狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)炎性因子如白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、C?反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡等途徑誘導(dǎo)局部組織和多器官系統(tǒng)損傷，從而導(dǎo)致衰弱。研究顯示，慢性炎癥是老年相關(guān)疾病的重要原因之一，可以導(dǎo)致衰弱［4］，本文擬就炎癥與衰弱之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

一、炎癥導(dǎo)致衰弱的原因

1.衰弱與肌少癥 肌少癥（sarcopenia）是一種肌肉質(zhì)量、力量和功能下降性綜合征，在老年人群中較為常見，被認(rèn)為是衰弱的主要物理驅(qū)動(dòng)因素之一，甚至可能是衰弱的前兆狀態(tài)。慢性炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致肌少癥和衰弱的原因。研究顯示，肌少癥與血漿 TNF?α和 IL?6 水平升高具有相關(guān)性［5］；血清高IL?6不僅可以預(yù)測(cè)肌少癥的發(fā)生［6］，同時(shí)還可預(yù)測(cè)肌少癥和衰弱的結(jié)果，如失能、死亡等［7］；此外，血清IL?6、CRP 水平升高與握力降低亦具有關(guān)聯(lián)性［8］，基線評(píng)價(jià)時(shí)高IL?6和CRP提示3年內(nèi)握力降低＞40%的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍［6］。隨著年齡的增長(zhǎng)，血清炎性因子如IL?6和1β、CRP、TNF?α水平顯著升高，與肌肉質(zhì)量、力量和功能減退呈正相關(guān)［9］，CRP水平升高還與蛋白質(zhì)合成減少和分解代謝增加有關(guān)［10］；此外，上述炎性因子還可通過間接降低機(jī)體生長(zhǎng)激素（GH）和胰島素樣生長(zhǎng)因子?1（IGF?1）水平，而減少蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致肌少癥［11］。與非肌少癥患者相比，肌少癥患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加［12］，其中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與低體力活動(dòng)和衰弱相關(guān)［13］。中性粒細(xì)胞的趨化能力可隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著降低，當(dāng)趨化能力低下的中性粒細(xì)胞發(fā)生遷移時(shí)，可產(chǎn)生更多的組織損傷并繼發(fā)全身性炎癥反應(yīng)［14］，因此，中性粒細(xì)胞的異常遷移可對(duì)肌肉造成繼發(fā)性損傷，導(dǎo)致肌細(xì)胞損傷、凋亡以及肌纖維丟失，這種肌肉數(shù)量和質(zhì)量的喪失可導(dǎo)致功能喪失和衰弱。

2.衰弱與肥胖 脂肪組織具有活躍的內(nèi)分泌功能，其分泌的細(xì)胞因子可影響全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)。脂肪組織中的脂肪細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生脂肪因子和炎性因子，如 TNF?α、IL?6和瘦素（leptin），這些因子可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP，而炎性因子分泌增多則可使骨骼肌分解代謝加快。研究顯示，肥胖個(gè)體的骨骼和肌肉質(zhì)量較低，而血清CRP水平較高［15］。衰弱患者體重指數(shù)（BMI）較衰弱前期和健康人群明顯增加［16］；同時(shí)，肌少癥可以導(dǎo)致體力活動(dòng)減少，使肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加，而脂肪含量的增加可以通過慢性炎癥反應(yīng)再次介導(dǎo)肌少癥的發(fā)生［17］。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體組成成分不斷變化，如骨密度降低、肌肉減少和脂肪增多，即骨骼肌減少性肥胖（SOB）［18?19］，主要表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞在肌肉中異位沉積導(dǎo)致骨骼肌減少和萎縮，與老年人殘疾、失能等常見并發(fā)癥有關(guān)［20?21］。

3.衰弱與慢性病 老年人常合并多種慢性病，是導(dǎo)致衰弱的重要危險(xiǎn)因素之一。炎癥反應(yīng)與多種慢性病有關(guān)，如冠心病、慢性阻塞性肺病（COPD）、腦卒中、糖尿病、慢性腎病、惡性腫瘤和關(guān)節(jié)炎等。研究顯示，炎癥對(duì)老年人慢性病的發(fā)展和不利健康結(jié)果有顯著促進(jìn)作用［22］。老年慢性阻塞性肺病患者多合并炎癥，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，加快細(xì)胞凋亡，使肌肉修復(fù)不良，尤其在慢性阻塞性肺病急性期更為顯著，合并酸中毒時(shí)，肌肉蛋白穩(wěn)定性破壞，使肌肉蛋白減少。慢性炎癥亦是心血管病的重要危險(xiǎn)因素之一［23］。2型糖尿病被認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)狀態(tài)，可以導(dǎo)致肌肉減少，促進(jìn)衰弱的發(fā)生。慢性炎癥可增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，也可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［24］。由 IL?6、CRP、IGF?1 等介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)是骨質(zhì)疏松和衰弱共同的病理生理途徑［25］。TNF?α水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)［26］。營(yíng)養(yǎng)攝入不足與衰弱密切相關(guān)，衰弱前期和衰弱期老年人營(yíng)養(yǎng)狀況較健康老年人差［26］。TNF?α、IL?6 和CRP等炎性因子可直接或間接影響老年人的運(yùn)動(dòng)功能、內(nèi)分泌功能、循環(huán)功能和神經(jīng)功能，繼而導(dǎo)致慢性病，并進(jìn)一步參與老年人衰弱的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，從而改變老年人對(duì)各種應(yīng)激事件的耐受性。

4.衰弱與免疫功能 先天性和適應(yīng)性免疫功能失調(diào)可導(dǎo)致慢性炎癥，并增加脆弱老年人對(duì)感染的易感性和嚴(yán)重性。外周血白細(xì)胞及其亞群是免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞成分；衰弱與白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其各分類如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和特異性T淋巴細(xì)胞之間具有相關(guān)性，老年衰弱患者外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，CRP水平升高［27］。研究顯示，CD27-IgD-B細(xì)胞亞群在90歲以上的老年人群中表現(xiàn)出較強(qiáng)的促炎癥作用，與機(jī)體功能減退有關(guān)［28］。衰弱相關(guān)脂多糖可刺激外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IL?6，純化的外周血單核細(xì)胞還可上調(diào)炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中特異性基因表達(dá)，此外，單核細(xì)胞表達(dá)的CXC型趨化因子配體10（CXCL10）與衰弱相關(guān)IL?6水平升高相關(guān)［29］。上述研究表明，由免疫系統(tǒng)中單核細(xì)胞表達(dá)的特異性炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致老年人衰弱的發(fā)生。

二、衰弱及相關(guān)炎性因子的干預(yù)措施

1.營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 研究顯示，經(jīng)過為期13周的維生素D和富含亮氨酸的乳清蛋白的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，可以減輕老年肌少癥患者慢性炎癥反應(yīng)［30］。血清維生素D水平與IL?6和CRP水平呈負(fù)相關(guān)，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用［31］。維生素D具有下調(diào)樹突狀細(xì)胞（DC）炎性因子表達(dá)的作用，同時(shí)可上調(diào)抗炎性因子（如IL?10）和炎癥抑制分子［如免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物 3（ILT3）］的表達(dá)［32］。膳食蛋白對(duì)肌肉合成和代謝至關(guān)重要，可在對(duì)抗肌少癥和慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。亮氨酸等氨基酸具有較強(qiáng)的合成代謝作用，通過上調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而刺激肌肉蛋白合成、減少肌肉蛋白分解，具有抗炎癥反應(yīng)作用［33］。膳食中鋅攝入量和血清鋅水平與炎性因子IL?6、TNF?α和CRP水平呈負(fù)相關(guān)［34］，補(bǔ)充鋅劑后IL?6水平顯著下降。由此可見，對(duì)衰弱患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)干預(yù)可以減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

2.藥物干預(yù) 盡管目前尚無推薦的衰弱相關(guān)藥物治療方法，但在此領(lǐng)域有較大的藥物研發(fā)潛力。有些藥物可以通過抑制慢性炎癥反應(yīng)，減少肌少癥、慢性病的發(fā)生，從而降低衰弱的患病率。二甲雙胍可降低血清CRP水平，減少全身炎癥反應(yīng)［35］，降低全因病死率和衰弱患病率；瑞舒伐他汀可降低血清超敏C?反應(yīng)蛋白（hs?CRP）水平，從而減少血管性疾病的發(fā)病率和病死率［36］；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可通過抑制慢性炎癥反應(yīng)，改善肌肉功能并延緩肌少癥的發(fā)生［37］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，卡托普利可以降低老年雌鼠血清炎性因子IL?1α、單核細(xì)胞趨化蛋白?1（MCP?1）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白?1α（MIP?1α）水平，并升高抗炎性因子IL?10水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善衰弱［38］。

3.運(yùn)動(dòng)干預(yù) 衰弱包括日常生活活動(dòng)能力、運(yùn)動(dòng)耐受力和肌肉質(zhì)量下降，其中，運(yùn)動(dòng)耐受力降低與有氧耐力有關(guān)，阻力訓(xùn)練是增強(qiáng)肌肉力量和質(zhì)量的最佳方法，因此，有規(guī)律的體育鍛煉可以降低殘疾風(fēng)險(xiǎn)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰弱。研究顯示，體育鍛煉具有抗炎癥反應(yīng)作用［39］，運(yùn)動(dòng)干預(yù)與血清IL?6和CRP水平呈負(fù)相關(guān)［40］。與僅接受健康教育的老年人相比，經(jīng)過12個(gè)月中等強(qiáng)度體育鍛煉的老年人血清炎性因子水平下降［41］。

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，老年衰弱患者越來越多，由衰弱導(dǎo)致的不良問題，如跌倒、失能、殘疾等可嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，并增加家庭、醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)。未來需要更多的研究進(jìn)一步探索衰弱的發(fā)病機(jī)制，探尋適合國(guó)人的評(píng)價(jià)方法，早期篩查、及時(shí)干預(yù)、改善預(yù)后，以提高老年人的生活質(zhì)量。

利益沖突無