44 例成人EB 病毒性肝炎臨床診療規(guī)律及中醫(yī)病機(jī)初探*

黃寧宇，劉 洋，于 浩，江宇泳，杜宏波

（1．國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)師資格認(rèn)證中心，北京 100029；2．河北大學(xué)附屬醫(yī)院質(zhì)量控制辦公室，保定 071000；3．首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合二科，北京 100015；4．北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院脾胃病科/感染科，北京 100700）

由EB 病毒感染引發(fā)的肝臟炎癥稱為EB 病毒性肝炎。EB 病毒是嗜肝病毒外最常見(jiàn)的肝炎病因之一[1]。本課題組前期調(diào)查資料顯示，北京地壇醫(yī)院在2011 年1 月—2013 年1 月期間的住院病例中，EB 病毒感染性肝炎是繼急性乙型肝炎、未分型肝炎、戊型肝炎、藥物性肝損傷后第5 位急性肝損傷病因。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提示，成人EB 病毒性肝炎臨床報(bào)道較少，其疾病規(guī)律仍欠清晰，有必要對(duì)此類患者的臨床特征及臨床診療規(guī)律進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2011 年1 月—2013 年1 月北京地壇醫(yī)院住院部收治的診斷為EB 病毒性肝炎患者。同時(shí)需要滿足以下至少1 項(xiàng)EB 病毒感染標(biāo)準(zhǔn)：1）血清或肝組織EBV-DNA 陽(yáng)性。2）組織或外周血中發(fā)現(xiàn)EBER-1 陽(yáng)性細(xì)胞。3）抗EB-IgM 陽(yáng)性，或抗VCA-IgM 陽(yáng)性，或抗VCA-IgG ≥5120，抗EAIgG≥640 中任一陽(yáng)性[2]。年齡14～80 歲之間，男女不限；治療時(shí)間超過(guò)3 d，有前后肝功能復(fù)查結(jié)果者。1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 正在服用可能影響肝臟功能的藥物者。存在基礎(chǔ)肝病或有其他可能影響肝臟功能的疾病（如合并急慢性肝炎）。存在其他可能影響疾病臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病者（如HIV 感染）。

1.3 研究方案與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 本研究采用單一中心回顧性隊(duì)列研究方案，epidata 3．1 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 22．0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入患者的基線特征、臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)指標(biāo)、治療預(yù)后等進(jìn)行分析。其中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，其數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，其他資料分別采用計(jì)數(shù)等方式對(duì)應(yīng)處理；為直觀展示部分指標(biāo)的異常程度，本研究引入損傷指數(shù)概念，即以特定指標(biāo)參考范圍的中位數(shù)作為基準(zhǔn)值，將目標(biāo)人群相應(yīng)指標(biāo)的均數(shù)與該基準(zhǔn)值進(jìn)行比較，獲得的倍數(shù)作為損傷指數(shù)。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常參考值為19～40 U/L，所研究人群平均轉(zhuǎn)氨酶水平為393 U/L，其損傷指數(shù)為393÷（19+40）/2=13．3 提示目標(biāo)人群ALT 平均水平為正常人群平均水平的13．3 倍。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 總計(jì)篩查患者149 名，符合納入標(biāo)準(zhǔn)者44 名。其中，平均年齡24．5 歲，最小15 歲，最大65 歲。男女比例為23∶21，無(wú)明顯性別差異；學(xué)生26 人，以大學(xué)生為主。本組患者未顯示明確季節(jié)流行特征，其發(fā)病時(shí)間較為分散，未見(jiàn)典型冬春發(fā)病規(guī)律。按照月份分布的發(fā)病人次比例見(jiàn)圖表1。

表1 患者發(fā)病的月份分布

2.2 臨床表現(xiàn) 基于病歷主訴及查體信息，共提取高頻臨床表現(xiàn)21 個(gè)，分布情況見(jiàn)圖1。

圖1 主要臨床表現(xiàn)及其出現(xiàn)頻率

發(fā)熱、咽痛、扁桃體腫大、乏力、淋巴結(jié)及肝脾腫大是最為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。

病原學(xué)檢查情況, 通過(guò)抗EB-IgM 陽(yáng)性診斷的患者為40/44（89．9%），另外4 例通過(guò)抗VCA-IgM及EBV-DNA 確診。44 例患者中21 例進(jìn)行了嗜異凝集試驗(yàn)，4 例陽(yáng)性，陽(yáng)性率19%。

2.3 肝損害特征 肝生化檢查中，按照損傷指數(shù)排列，ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、直接膽紅素水平（DBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）是上升最為突出的指標(biāo)。該特征提示，EB 病毒性肝炎容易導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)損害及輕度膽汁淤積。此外，乳酸脫氫酶（LDH）升高在嗜肝病毒性肝炎中較少見(jiàn)，考慮與EBV 誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞活躍增殖有關(guān)。肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）升高提示伴有心肌損傷。2.4 血常規(guī)特征 血細(xì)胞檢查中，異形淋巴細(xì)胞的異常升高最為突出。此外CD8+T 細(xì)胞的升高、淋巴細(xì)胞的升高以及單核細(xì)胞的升高均較明顯；與此相反的是中性粒細(xì)胞及CD4+T 細(xì)胞有下降。

表2 肝生化檢查特點(diǎn)

表3 血常規(guī)特征

2.5 影像學(xué) 部分患者表現(xiàn)為肝臟增大（12/44），脾臟增大更為常見(jiàn)（31/44）。由于本組資料彩超報(bào)告多為描述性信息，缺乏客觀測(cè)量值，故未進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本組病例中，未見(jiàn)脾臟破裂者，亦未見(jiàn)典型膽囊水腫者。

3 治療方案

44 例患者28 例僅接受對(duì)癥支持及保肝治療。另有16 例接受抗病毒治療；其中泛昔洛韋1 例，更昔洛韋10 例，阿昔洛韋5 例，伐昔洛韋1 例。7 例患者進(jìn)行了中醫(yī)證候觀察及中藥辨證治療，其中2 例同時(shí)接受了抗病毒治療。

4 臨床結(jié)局

4.1 疾病轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)方法 本課題專家組基于臨床主要癥狀（食欲、咽痛、體力）評(píng)價(jià)、體溫、血象及肝功能4 方面指標(biāo)制定了轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1）痊愈標(biāo)準(zhǔn)：臨床主要癥狀有改善，體溫正常3 d 且末次血常規(guī)、肝功能復(fù)常。2）好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：臨床主要癥狀有改善，體溫雖未正常，但低于38 ℃超過(guò)3 d；血常規(guī)中淋巴粒細(xì)胞比例不高于50%；肝功能檢查有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，末次檢查ALT 及AST 低于正常值3 倍以下。3）未愈標(biāo)準(zhǔn)：臨床主要癥狀有改善，但未達(dá)到好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)未愈。4）惡化標(biāo)準(zhǔn)：臨床主要癥狀無(wú)改善或惡化，且體溫、血常規(guī)及肝功能等指標(biāo)較入院時(shí)有加重。截止出院時(shí)，痊愈患者5 例，好轉(zhuǎn)37 例，未愈1 例，惡化1 例。其中惡化患者診斷為亞急性肝衰竭。

4.2 病程與住院時(shí)間 44 名患者平均住院時(shí)間為15 d，平均病程24 d。其中對(duì)癥治療組平均住院日12．7 d，抗病毒治療組19．3 d，抗病毒治療組住院時(shí)間較長(zhǎng)，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0．127。兩組基線數(shù)據(jù)雖無(wú)顯著性差異，但抗病毒組白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞水平較高，但其谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平及總膽紅素水平較低。

5 討論

EBV 是值得重視的肝損害病原 由于中國(guó)經(jīng)濟(jì)生活條件的迅速提高，五型嗜肝病毒所致肝炎的發(fā)病率已經(jīng)開(kāi)始明顯下降[3-4]。而急性肝炎患者中，非傳染性肝炎及非嗜肝病毒肝炎發(fā)病率則相對(duì)提升。本課題組的前期調(diào)查中，EB 病毒性肝炎占全部收治急性肝炎患者的4．7%，位列第5。這可能與衛(wèi)生條件改善后，EB 病毒感染時(shí)間后延[5]，診出率提升以及缺乏特異性免疫預(yù)防措施有關(guān)。值得注意的是，排除病例中兼有HIV 感染者共有5 例，其中3 例為HIV 感染的首次診斷。由于EB 病毒性肝炎既往多作為傳染性單核細(xì)胞增多癥的肝損害分支進(jìn)行討論，其本身的臨床特征及規(guī)律并不清晰，需要臨床更多重視及觀察研究。

EB 病毒性肝炎的獨(dú)特臨床表現(xiàn)及機(jī)制：1）流行病學(xué)特征本組成人患者平均年齡24．5 歲，大學(xué)生較多，季節(jié)特征不明顯，發(fā)病高峰及低谷似乎與學(xué)業(yè)規(guī)律有關(guān)。由于EB 病毒容易在口咽部及陰道上皮繁殖，唾液及陰道分泌物是重要的帶毒體液[6]。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注口腔及性接觸在成人EB 病毒性肝炎傳播中的流行病學(xué)意義。2）臨床特征：EB 病毒性肝炎的肝損害特征與常見(jiàn)病毒性肝炎類似，但發(fā)熱、淋巴結(jié)（或扁桃體、脾臟）腫大、淋巴及單核細(xì)胞異常升高是其特殊臨床表現(xiàn)。其中，異形淋巴細(xì)胞升高與乳酸脫氫酶（LDH）升高具有特殊提示價(jià)值。EB病毒的感染具有泛嗜性與特嗜性共存的特性。作為一種皰疹病毒，EBV 對(duì)CD21（-）的上皮及近上皮來(lái)源細(xì)胞（如肝細(xì)胞）具有感染能力，gp85/gp25/gp42復(fù)合物在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。活化的CTL 細(xì)胞可對(duì)染毒肝細(xì)胞發(fā)起免疫攻擊，這一過(guò)程與嗜肝病毒感染情況較為近似，因此其生化損傷特征也較為相似。同時(shí)EBV 借助病毒囊膜上的gp350/220，可對(duì)B細(xì)胞為代表的CD21（+）細(xì)胞具有特殊感染能力且能誘導(dǎo)細(xì)胞異常增殖。在本組患者中，以異型淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞增高為特征的血象發(fā)生率高達(dá)100%。LDH 升高與淋巴細(xì)胞高增殖狀態(tài)有關(guān)。

EB 病毒性肝炎的抗病毒治療策略由于EB 病毒感染狀態(tài)以及與免疫系統(tǒng)交互導(dǎo)致病變過(guò)程的復(fù)雜性，其抗病毒治療目前存在較多爭(zhēng)論，尚未達(dá)成共識(shí)[7]。課題組認(rèn)為以增殖性改變，如T 細(xì)胞異常激活和類血液病樣表現(xiàn)為主的患者，抗病毒療效通常較差。而在組織損傷為主的病變中（如肝炎），抗病毒治療具有較肯定臨床效果。通常在重癥化傾向患者中進(jìn)行抗病毒治療。目標(biāo)患者應(yīng)達(dá)到下述條件中的至少1 項(xiàng)：1）患者日最高體溫＞39 ℃超過(guò)3 d。2）白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于15×109/L 超過(guò)3 d。3）總膽紅素＞171 μmol/L。EB 病毒性肝炎的抗病毒藥物通常會(huì)選擇核苷類抗藥物，如更昔洛韋、伐昔洛韋等。課題組認(rèn)為急性期抗病毒治療可以迅速抑制病毒復(fù)制，減少病毒誘發(fā)的免疫損傷，加速臨床痊愈過(guò)程。異形淋巴細(xì)胞升高，即代表由EB 病毒誘導(dǎo)的特異性免疫已經(jīng)建立，故抗病毒治療不會(huì)增加疾病的慢性化。由于急性期患者體內(nèi)多處于免疫亢進(jìn)狀態(tài)，故此時(shí)一般不選擇干擾素進(jìn)行治療。EB 病毒性肝炎的抗病毒療程缺少研究，由于該病多為急性過(guò)程，一般選擇血清EBV-DNA 陰轉(zhuǎn)、血常規(guī)中淋巴細(xì)胞比例復(fù)常、體溫復(fù)常及肝功能恢復(fù)至輕度肝炎水平[8]2 周以上為停藥指征，對(duì)于慢性EB 病毒感染則應(yīng)做進(jìn)一步研究。

EB 病毒性肝炎的預(yù)后一般認(rèn)為，免疫正常人群的EB 病毒感染多呈急性自限性過(guò)程，但EB 病毒型肝炎的長(zhǎng)期預(yù)后尚不明確。本組患者中有42 例表現(xiàn)為急性自限性過(guò)程，1 例患者加重為肝衰竭，1 例患者好轉(zhuǎn)出院后因格林巴利綜合征再次入院。筆者主管的患者中，有2 例在半年復(fù)查時(shí)，仍有疲勞癥狀，檢查其血清EBV-DNA 仍然為陽(yáng)性。由于EB 病毒慢性感染與鼻咽癌[9]、胃癌[10]、霍奇金淋巴瘤[11]等多種腫瘤有關(guān)，也有報(bào)道與肝癌[12]發(fā)生有關(guān)。因此EB 病毒性肝炎的長(zhǎng)期預(yù)后仍然值得研究與關(guān)注。

中醫(yī)藥是治療病毒感染的重要手段，傳統(tǒng)溫病學(xué)理論是多種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病發(fā)展規(guī)律的高度概括。地壇醫(yī)院在抗擊SARS、手足口及甲型H1N1 流感過(guò)程中多次發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)并取得良好療效。在本組患者中，EB 病毒性肝炎表現(xiàn)出了較典型的溫病傳變特征，其疾病過(guò)程較符合衛(wèi)氣營(yíng)血規(guī)律：早期病邪從上焦肺衛(wèi)而起，多以咽痛為典型表現(xiàn)；此后，迅速入營(yíng)化熱，出現(xiàn)惡心、嘔吐、尿黃、肝脾區(qū)疼痛等中焦?jié)駸岜憩F(xiàn)；重者出現(xiàn)熱毒入血，肝腎衰敗的肝瘟表現(xiàn)；輕者熱退黃減，食欲漸增等邪退表現(xiàn)。在EB 病毒性肝炎的治療，應(yīng)該以傳統(tǒng)溫病學(xué)理論為指導(dǎo)，同時(shí)也可結(jié)合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果。近年來(lái)為防控EBV 感染相關(guān)腫瘤，對(duì)部分中草藥進(jìn)行了體外抗病毒篩選[13]，其中黃芪[14]、綠茶[15]、大青葉、葛根、藕節(jié)等中藥及部分中藥復(fù)方[16]表現(xiàn)了一定的病毒抑制潛力，可作為專藥選擇使用。在觀察的7 例患者中，中醫(yī)藥在改善消化道癥狀，加快肝功能的恢復(fù)并穩(wěn)定退熱方面具有一定療效，但需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照試驗(yàn)以證實(shí)。

EB 病毒性肝炎是當(dāng)前值得關(guān)注的肝炎類型，雖然臨床以急性自限性過(guò)程為主，但也可以出現(xiàn)重癥及慢性化病例，遠(yuǎn)期甚至可能誘發(fā)肝癌，其臨床發(fā)展規(guī)律仍有待于進(jìn)一步觀察。抗病毒治療和中醫(yī)藥綜合治療，可能有助于改善EB 病毒性肝炎的臨床過(guò)程及預(yù)后，但其內(nèi)在規(guī)律仍欠清晰。本研究針對(duì)成人EB 病毒性肝炎的臨床特征、抗病毒治療規(guī)律及中醫(yī)診療規(guī)律做了初步探索，相關(guān)觀點(diǎn)還需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)行探索，不足之處請(qǐng)同道斧正。