糖尿病黃斑水腫診治規范—2018歐洲視網膜專家協會指南解讀

邵 毅，王珊珊，袁 晴

0 引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見的微血管并發癥，我國DR患病率為24.7%～37.5%。DR作為一種嚴重的致盲性眼病，其診斷與治療一直都是熱點問題，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術可以確定糖尿病視網膜疾病的分期，臨床參數及新的診斷參數均來源于OCT檢查結果，對于指導治療具有重要的意義[1]。糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)作為DR最常見的并發癥，其也是造成有勞動能力人群失明的主要疾病之一[2]。現階段，DME的臨床治療方案仍多種多樣，包括激光光凝治療、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療、激素和手術治療等，但尚缺乏統一的標準來規范治療方案。歐洲視網膜專家協會發布的最新糖尿病黃斑水腫指南是國際上最具權威的指南，為DME提供了準確、有效、全面的診療策略，也為DME患者提供優質的診療計劃奠定基礎。

1 糖尿病黃斑水腫的定義

DME是一種視網膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是血-視網膜屏障失效的后果，彌漫性水腫是由廣泛的毛細血管滲漏引起的，DME能夠在沒有其他眼底微血管病變的情況下單獨發生，因此，其是可以單獨分類的一種疾病。DME通常與硬性滲出有關，并且能夠導致視物模糊和變形以及最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)下降。維斯康星州的DR流行病學調查研究發現，1型糖尿病患者中20%患者和2型糖尿病患者中25%患者10a后會發生DME[3]。

2 糖尿病黃斑水腫的影像學檢查

熒光素血管造影(fluorescein angiography，FA)已經成為DR的重要診斷工具，并且是評估病理學嚴重程度時公認的最基礎的部分，能夠確定視網膜病變的位置及適當的、有針對性的激光治療方案[4]。FA對于DME的一個明確的指示作用就是能夠對聚焦激光處理的區域提供準確的位置信息,其能夠對黃斑微循環障礙治療之前的形態學損傷程度提供一個更全面的評估，從而更好地監測治療后的變化。FA檢查DME患者黃斑的外觀具有高度特異性，一般來說視網膜微血管病變和黃斑視網膜中央凹缺血區局灶性或彌漫性分布高熒光則表明黃斑微循環滲漏[5]。當DME滲漏集中在微血管病變區域，病變部位通常有脂質聚集，呈環狀分布。此外，如激光治療等需要經FA檢查描述出需要治療的區域，從而提高準確性[4]。關于糖尿病患者眼灌注狀態的檢測，FA是最早報道、最先進的檢查方法[6]。經FA檢查獲得黃斑中心和視網膜外周的信息，對疾病的嚴重程度進行評估是至關重要的，從而進行分期輔助治療，且有助于監測治療后的結果。

OCT目前已經成為眼科最頻繁的診斷工具，是一種快速的，產生視網膜圖像的非侵入性技術。每一代OCT都能測出視網膜中心厚度(central retinal thickness，CRT)。然而，這項先進的技術仍然缺乏肉眼觀察血管滲漏情況的能力。診斷DME的金標準依然是FA檢查。FA能夠準確區分DR如視網膜微血管障礙、增殖性糖尿病視網膜病變、局部缺血等區域，特別是血管滲漏引起的DME的標志性改變。而OCT可用于DME的篩選、分類、監測以及治療效果的評估。糖尿病視網膜病變的早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)制定了DR分類和激光治療計劃的金標準，如DME的聚焦激光治療[7]。但是在抗VEGF治療過程中，OCT仍是目前使用最多的評估和監測治療反應的方法，OCT可以捕獲DME主動滲漏引起的液體積聚。迄今為止，OCT仍是大型臨床試驗中評價CRT的唯一標準[8]。

3 糖尿病黃斑水腫的治療

3.1激光光凝治療在玻璃體腔內注射治療DME之前，激光光凝已經成為治療DME的標準。聚焦激光治療的有效性通常與泄漏血管的阻塞程度有關，尤其是點狀小動脈瘤(microvascular abnormalities，MA)，但聚焦光凝減輕黃斑水腫的確切機制目前尚不清楚。激光的作用機制主要是破壞缺血視網膜區域，導致鄰近視網膜區域氧合改善，減少血管生成因子的產生，同時減少視網膜色素上皮細胞和Müller細胞釋放細胞因子。與皮質類固醇/激光治療視網膜靜脈阻塞相比，抗VEGF藥物能更有效、更持久地改善BCVA和減少CRT，抗VEGF藥物也有較低的升高眼壓的風險[9]。有研究在采用雷珠單抗治療的基礎上，觀察即時或延遲激光治療是否有助于改善BCVA，結果表明，雷珠單抗治療后，無論是第一次注射時進行激光治療還是推遲24wk進行激光治療，結果都是相似的[10]。因此，許多視網膜專家認為激光治療已經不作為一線推薦治療方案。

3.2抗VEGF治療最新的指南中，主要以水腫是否累及黃斑中心凹為依據，如累及中心凹則首選抗VEGF治療，而未累及中心凹者可選擇激光光凝治療或抗VEGF治療。我國眼底病組指南[11]則是將DME分為局灶型和彌漫型，局灶型DME可以選擇激光光凝治療或聯合抗VEGF治療，彌漫型DME可選擇抗VEGF治療或糖皮質激素治療。我國多數醫師認為起始每月玻璃體腔注射抗VEGF藥物1次，連續注射6次后，根據患者視力及OCT等檢查隨訪結果進行按需治療(PRN)，即“6+PRN”是較為合理且有效的抗VEGF藥物治療方案。最新的指南提出連續注射期間，一旦患者視力達到1.0，同時OCT檢查顯示水腫完全消除，可以直接進入按需治療的隨診期。

目前抗VEGF藥物多種多樣，其中貝伐珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體，可與所有VEGF亞型結合并抑制VEGF亞型，繼而抑制VEGF的生物學作用，包括影響血管滲透性[12]。研究表明，貝伐珠單抗注射后，患者體內VEGF水平顯著降低[13]。該藥物已獲得美國藥物管理局和歐洲藥物管理局的批準用于多種癌癥的全身治療。眼內用貝伐珠單抗廣泛用于血管性年齡相關性黃斑變性和DME標準外的治療，但貝伐珠單抗治療DME的有效性和安全性有待進一步研究和探索。阿柏西普是一種重組型的VEGF和胎盤生長因子的抑制劑，其對于視力的改善明顯優于激光療法，可以等效改善基線BCVA≥69個字母數的患眼視力。對于基線BCVA<69個字母數的DME眼，阿柏西普是首選藥物，治療2a內顯示出優于貝伐珠單抗的作用，并在治療的第1a療效優于雷珠單抗，且在DME病例充足的臨床試驗中顯示了安全性和有效性[14-15]。雷珠單抗(ranibizumab)是一種眼內使用的重組人源化單克隆抗體Fab片段，可與VEGF-A的所有亞型結合并使其失活。抗VEGF治療DME的理論基礎是視網膜和玻璃體中VEGF水平升高。雷珠單抗治療應盡早開始，除非視力提高和/或CRT減少或發現其他疾病活動的形態學跡象，否則必須每月繼續注射，直到達到視力或OCT檢查結果穩定。然而，臨床試驗發現，與阿柏西普和貝伐珠單抗相比，雷珠單抗治療DME時心血管事件發生率更高。

3.3激素治療最近的研究強調炎癥在DME發展中的作用，其病理過程包括白細胞瘀滯，即視網膜毛細血管表面白細胞聚集，被認為是血-視網膜屏障功能障礙的主要參與者和早期事件[16]。白細胞與血管內皮結合后產生活性氧和炎性細胞因子，導致血管通透性增加[17]。皮質類固醇通過多種機制產生抗炎作用，包括減少炎癥介質及VEGF的合成[18]。一項隨機臨床試驗將693例840眼DME患者隨機分為局部/網格激光治療組(激光組)、玻璃體腔內注射曲安奈德1mg組(曲安奈德1mg組)和玻璃體腔內注射曲安奈德4mg組(曲安奈德4mg組)，治療4mo時，曲安奈德4mg組患者平均BCVA優于激光組和曲安奈德1mg組；治療1a時，各組患者平均BCVA無顯著差異。治療2a時，激光組患者BCVA較曲安奈德組好，曲安奈德組患者多數此時已發展為白內障。與曲安奈德1mg組(20%)和激光組(10%)相比，曲安奈德4mg組(40%)有更多的患眼發生了與眼壓相關的不良事件，如較治療前眼壓升高≥10mmHg(開始服用降眼壓藥物)，眼壓≥30mmHg(診斷為青光眼)等，其中4眼行青光眼手術。此外，曲安奈德組有23%的患眼于第2a進行了白內障手術，而激光組僅13%[19]。因此，糖皮質激素在DME治療中的應用可能比抗VEGF藥物更全面，抗VEGF治療只針對炎癥級聯的一部分[20]。醋酸氟輕松已于2014-09獲得美國食品和藥品監督管理局(FDA)的批準用于治療DME的第一個療程及無明顯眼壓升高的患者。盡管皮質類固醇是治療DME的重要藥物之一，但主要是次選用藥，對于接受抗VEGF治療無應答的患者(根據每位患者的具體反應，注射3～6次后)改用激素是合理的。

3.4手術治療糖尿病患者玻璃體的特殊特征可能與DME的發生發展有關，因此，玻璃體切割手術(pars plana vitrectomy，PPV)一直是建議作為治療DME的潛在選擇之一。在伴有玻璃體視網膜牽拉的DME患者中，PPV的優勢似乎很明顯，但對于無玻璃體視網膜牽拉的DME患者是否進行手術仍存在爭議。玻璃體牽引力是DME發生和維持的相關因素。因此，玻璃體牽引力的消除可引起水腫消退和BCVA改善。牽引力的存在被認為是一種手術適應證，伴有玻璃體視網膜牽拉的DME患者實施PPV術后療效優于無牽引跡象者[21]。有研究分析了DME患者58眼，發現無論有無視網膜內界膜的剝離，PPV術后療效無明顯差異[22]，表明視網膜內界膜的剝離對于BCVA的改善無明顯優勢。有研究分析了PPV后CRT的改變，觀察到在術后1wk CRT明顯降低，每月均持續下降[23]。另一項前瞻性研究分析了DME患者行PPV術后1a的預后情況，結果發現玻璃體視網膜牽拉患者BCVA的增益比無牽拉者高。在過去的數十年中，DME的治療有了極大的進步，特別是隨著玻璃體內抗VEGF注射和地塞米松包埋治療的發展，手術治療已處于二線位置。DME手術應根據玻璃體和視網膜的狀況來考慮，伴有玻璃體視網膜牽拉的存在可能是DME行PPV術的適應證。

4 小結

DME是糖尿病患者視力下降的重要原因，故而DME的診治一直都是臨床關注的重點，當然在治療DME的同時還應該注重糖尿病本身的治療，對于DME應做到早發現、早診斷、早治療。現階段診斷DME的金標準仍是FA，而OCT的使用則對DME的早發現、早診斷及早治療起到了重要的輔助作用。對于DME的治療，目前一線治療方式主要是抗VEGF治療，該療法能有效提高患者的視力，但并不是所有患者均對抗VEGF藥物敏感，此時可選用激素治療，但具體的替代治療方案以及治療標準仍需進一步探究。