改良式引流閥植入聯合康柏西普治療新生血管性青光眼

吳曉玉，李維娜，徐建鋒

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)臨床比較常見，見于眼壓升高，前房不淺的患者，往往有原發疾病，出現新生血管預示疾病到達中晚期，治療效果不佳。原發疾病主要是眼底血管病變、眼球外傷或眼球手術后，可引起眼痛、視物不見，角膜霧狀水腫、虹膜新生血管形成，眼壓難以控制并嚴重影響視功能。近年來，隨著眼科藥物的發展，康柏西普(Conbercept)[1-2]作為抑制血管內皮生長因子(VEGF)的融合蛋白，其能有效干擾VEGF與受體的結合和激活，從而阻止眼底色素膜新生血管的形成。玻璃體腔注射康柏西普聯合改良式濾過手術較單純截斷房水生成手術的優勢已有凸顯。本文旨在研究我院改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯合康柏西普玻璃體腔注射較單純睫狀體光凝對該病的療效比較。

1 對象和方法

1.1對象前瞻性研究，選取我院眼科2015-05/2018-05間收治的NVG患者59例60眼。納入標準：眼壓≥21mmHg；虹膜表面或者房角可見到細支狀或粗大不均的新生血管；伴有全身或局部原發疾病；原發疾病控制不佳。排除標準：單純高眼壓；急性發作，合并局部炎癥反應；無明顯引起視網膜缺血缺氧性改變的原發病，如原發性閉角型青光眼、虹膜角膜內皮綜合征、葡萄膜炎繼發性青光眼等；存在視網膜新生血管但眼壓不高者；不能按時隨訪病例。按照隨機數字抽取法分組，單數為試驗組20例21眼，其中男13例13眼，女7例8眼，年齡16～83(平均58.71±15.77)歲，眼壓28～60(平均46.29±10.57)mmHg，術前視力為 NLP～0.12,原發病為糖尿病視網膜病變9眼，眼底視網膜動靜脈阻塞5眼，玻璃體積血和視網膜脫離1眼，外傷及眼部手術后2眼，來診時已表現為NVG，FFA提示視網膜缺血缺氧改變者4眼；雙數為對照組39例39眼，其中男26例26眼，女13例13眼，年齡25～85(平均65.49±13.91)歲，眼壓27～64(平均46.42±10.36)mmHg，術前視力為NLP～0.1，原發病為糖尿病視網膜病變10眼,眼底視網膜動靜脈阻塞11眼，玻璃體積血和視網膜脫離5眼，外傷及眼部手術后6眼；來診時已表現為NVG，FFA提示視網膜缺血缺氧改變者7眼。兩組患者間性別、年齡、術前眼壓等資料比較均無統計學意義，具有可比性。所有納入患者或其監護人均取得其知情和同意并簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者術后1mo視力和新生血管消退情況比較 眼(%)

注：試驗組：采取改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯合康柏西普玻璃體腔注射；對照組：單純行睫狀體光凝治療。

1.2方法試驗組手術：(1)術前3d給予左氧氟沙星滴眼液點眼4次/d，碘伏術眼周圍皮膚消毒后鋪巾，抽取0.05mL康柏西普藥液，于術眼顳下象限距角膜緣約3.5～4mm位置經眼球外壁垂直進針至玻璃體腔，緩緩注射藥液并靜待數十秒，隨后拔出針頭，吸血海綿按壓針孔并向有視功能的患者確認眼前是否有光感，術畢，3～5d后二次手術。(2)二次手術前常規消毒，備引流閥和大小約6mm×5mm的異體鞏膜待用，表面聯合球后麻醉后5min，剪開球結膜并暴露顳上方鞏膜面，止血保持術野清晰，做上直肌和外直肌牽引線；用量尺做顳上方距角鞏膜緣約9mm標志線，初始化Ahmed引流閥，見有液體流出后將引流盤放置于標志線后，7-0縫線穿過引流閥兩端的小孔，于淺層鞏膜2針縫合固定。用23G穿刺刀沿引流管方向自角鞏膜緣后約3mm刺入前房并適當擴大切口，植入閥門管，管道進入前房約3mm，末端未接觸角膜及晶狀體，見房水流出，縫線固定引流管1針。取備用異體鞏膜，以角鞏膜面為底邊覆蓋于暴露在外引流管，縫線固定其前端兩角，后端兩角游離。撫平游離異體鞏膜，間斷縫合關閉球結膜切口，術畢。對照組手術：表面麻醉聯合球后麻醉后用半導體激光能量為2500MV，距角膜緣約2mm睫狀體處進行光凝，沿一個方向進行，避開3∶00和9∶00位，術中可聽到爆破的聲音，共進行約24～38點，術畢。試驗組在二次手術全部完成后開始隨訪。分別于術后1d，1wk，1、3mo比較兩組患者的眼壓變化情況，并于術后1mo比較兩組視力及新生血管變化情況。視力標準按照無光感、光感(光定位可疑)、光感(光定位準確)、眼前手動，眼前指數，指數/20cm，指數/30cm，0.02，0.04及以上定級并記錄，術前術后視力從下一級進步到上一級可定義為提高，若在同一級定義為穩定，若降低到下一級定義為下降。新生血管消退分為完全消退、部分消退和無消退三類，完全消退指的是在裂隙燈下不管是虹膜還是房角均未見到新生血管，部分消退指的是虹膜或者房角可見到新生血管，但較前變細或者變少，無消退指的是虹膜或房角的新生血管無明顯變化。

統計學分析：應用SPSS 21.0對數據進行統計學分析。計量資料采用重復測量數據的方差分析，兩組間患者眼壓比較采用獨立樣本t檢驗，組間各時間點比較采用LSD-t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者術后1mo視力和新生血管消退情況比較在術后1mo，兩組患者視力變化比較差異無統計學意義(P>0.05)，新生血管消退情況差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者手術前后不同時間眼壓比較兩組患者不同時間點的眼壓數據資料屬于重復測量數據，因該重復測量數據不滿足球形度檢驗，采用多變量檢驗(F組間=6.809，P組間<0.05；F時間=80.993，P時間<0.05；F組間×時間=2.039，P組間×時間>0.05)，兩組患者術后1d，1wk，1、3mo均與術前眼壓差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

3 討論

NVG即出現新生血管而引起眼壓升高，房水流出障礙的疾病，最早由Weiss等[3]通過一個并發頸動脈海綿竇瘺的實例正式命名。經過學者臨床觀察，NVG主要表現為虹膜和房角出現新生血管、眼壓升高、前房積血等，常因視網膜缺血缺氧性疾病引起。對于該病眼壓升高的機制，目前認為源于虹膜與房角的新生血管的收縮牽拉導致的房角進行性關閉。治療NVG的關鍵是使新生血管消退，開放房角并根除原發病。李秀云等[4]運用抗VEGF藥物聯合周邊視網膜冷凍治療45例NVG患者，其新生血管在2wk內完全消退，眼壓也隨之降低。王宇宏等[5]對17例NVG患者行抗VEGF藥物聯合復合式小梁切除，隨訪8～12mo后，患者平均眼壓保持在10.43～21.59mmHg；王俊等[6]亦對31例NVG患者聯合使用抗VEGF和視網膜光凝或者前部視網膜冷凝治療，發現患者眼底視網膜缺血狀態改善，眼壓得到有效控制。抗VEGF藥物在NVG的治療價值有目共睹。目前市面上抗VEGF藥物種類較多，從最早進入我國的雷珠單抗、貝伐單抗到我國自主研發的康柏西普，選擇度高。康柏西普是有兩種VEGF受體片段的重組融合蛋白，能競爭性抑制 VEGF與受體的結合和激活，從而抑制血管內皮細胞的增殖和血管的新生。我國學者在治療糖尿病視網膜病變患者中運用了康柏西普，發現其眼內VEGF和PIGF濃度均降低[7]。在NVG患者的聯合治療中，康柏西普與雷珠單抗的療效無明顯差別[8]，此次研究，我們在行濾過手術前應用了康柏西普。玻璃體腔內注射康柏西普約3～5d后行改良式引流閥植入，時間基本控制在1wk內，與國內學者聯合手術時機一致。Ahmed引流閥常常應用于難治性青光眼，其降壓原理是通過引流管收集眼內房水后，經過一個壓力敏感器，當眼壓為8～12mmHg時，釋放房水進入一個面積約13～16mm的儲水盤里，而盤里的液體會通過彌散滲透等作用到盤周圍組織間隙內，參與組織間的回流和重吸收。異體鞏膜來源于我院眼外傷乙肝、梅毒、艾滋檢查均陰性患者，來源廣，取材方便。應用異體鞏膜于房水引流裝置手術中，我國學者早有總結。通過臨床實踐和技術的發展，我們適時的改良了一些手術操作，縮短了手術時長，簡化了手術步驟。在術后隨訪中，我們未發現有異體鞏膜偏移，暴露，縫線脫出，閥門管脫落、前房積血、引流盤滑動等不良反應。異體鞏膜較自體鞏膜瓣優點可概括為以下幾點：(1)異體鞏膜是自體鞏膜瓣厚度的2倍，在預防引流管脫出上有明顯優勢，此次試驗組術后隨訪均未見閥門管的滑脫；(2)相比于異體鞏膜，自體鞏膜瓣需要術中制備，增加了手術步驟操作，同時加大手術創傷，初學者往往不容易把握切開深度，術中并發癥較多；(3)常被認為可能存在排斥反應的異體鞏膜在此次入組的患者術后未出現。同樣作為外來物，若個體出現排斥反應，不僅僅對異體鞏膜產生排斥，同樣地，對引流閥管道和引流盤亦會產生排斥。個體若對引流閥產生排斥，采用自體鞏膜，在引流管的上下鞏膜面均可能出現排斥反應。可見，排斥反應往往來源于個體差異，并非是異體鞏膜的使用造成。眼后段手術中的設備越來越精細，可利用的工具也越來越多，23G穿刺刀直徑約0.65mm，而引流閥管道內徑約0.3mm，外徑接近0.5mm，23G穿刺刀在行角膜穿刺中切口整齊，直徑大小較為合適，非常適用于引流閥植入手術中角膜穿刺口的使用。試驗組所采取的是改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯合康柏西普玻璃體腔注射，即1wk內先后行玻璃體腔注射康柏西普和Ahmed引流閥植入[9]改良手術，有效地預防術中出血、淺前房、角膜內皮丟失等并發癥，使術后的濾過道通暢，房水引流順利，從而維持眼壓的穩定。

表2 兩組患者手術前后不同時間眼壓比較

注：試驗組：采取改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯合康柏西普玻璃體腔注射；對照組：單純行睫狀體光凝治療。aP<0.05vs同組術前；cP<0.05vs同組術后1mo；eP<0.05vs同組術后3mo。

本研究中，兩組患者眼壓在術前、術后1d比較差異無統計學意義，術后1wk，1、3mo差異有統計學意義(P<0.05)，從中可看出術后1d二者降壓效果良好，但隨著時間的推移，對照組降眼壓效果逐漸減弱，而試驗組眼壓較為平穩，持續時間長，提示改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯合康柏西普玻璃體腔注射降眼壓效果優于單純睫狀體光凝術且持久，所隨訪的眼壓變化與孔繁學等[10]學者的結果基本一致。在隨訪3mo后，針對對照組眼壓控制不良者，我們予以補充降眼壓藥物局部滴眼控制眼壓。試驗組的持續降眼壓效果除了引流閥固有的引流房水能力外，康柏西普[11]的抗新生血管再生也起到很大的作用。國內外學者普遍認為血管內皮生長因子在新生血管的形成中占據重要地位，同時對抗VEGF藥物在合并新生血管疾病做出的貢獻給予了肯定[12-13]。兩組間新生血管的變化比較差異具有統計學意義，表明試驗組較對照組新生血管消退明顯。馮希敏等[14]運用三聯法，包括抗VEGF藥物，小梁切除術和全視網膜激光治療NVG，認為較單純睫狀體光凝，三聯治療可在術后6mo提高患者視力，而本次研究觀察術后1mo兩組視力改變無明顯差異，與之不符。我們認為，原因一方面是隨訪時間較短，早期患者視力變化不明顯，未能有效體現。另一方面，本次對于NVG患者，其視功能差，視力變化未采用客觀字母數表定量分析評價，僅采用標準視力表分級定性分析，故在兩組比較中稍顯不足。對照組中采用的睫狀體光凝術是一種破壞性手術方式，可在源頭處阻止房水產生，作為眼壓難控制的晚期NVG不失為一種有效措施[15]。其優點為費用較低，可重復性高，屬于外眼手術范疇，也能在一定程度上控制眼壓并維持，但是手術后伴有惡心、嘔吐等不適反應重，舒適感極低。對兩組的降壓效果和減少新生血管進行比較，試驗組優于對照組。

綜上所述，改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯合康柏西普玻璃體腔注射較單純睫狀體光凝在NVG中的應用價值高，眼壓控制穩定并持久，可使新生血管消退，安全有效。