狼瘡性腎炎治療進展

王 瑩 朱可慶 朱伯成

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多器官的自身免疫性炎癥性結締組織病，50%～70%患者可出現不同程度的腎臟損害，狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）已成為SLE 患者發病和死亡的主要危險因素[1]。因此，早期診斷和規范治療LN 對患者長期維持腎功能穩定以及改善生活質量有重要意義。

1 LN 的遺傳因素

SLE 發病機制復雜，與遺傳易感性和個體暴露在某些環境密切相關，最后導致免疫耐受降低和自身免疫系統紊亂。雖然許多SLE 易感基因已被發現，但LN 的遺傳因素尚無一致結果。Salem Almaani 等[2]的一項關于SLE 患者人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DRB1 等位基因的薈萃分析表明，HLA-DR4 和DR11 基因攜帶者對LN 的防御能力相關，相對系數為0.55 和0.6，而HLA-DR3 和DR15基因增加LN 的風險分別為2 和1.6 倍。

2 LN 的診斷

LN 患者的臨床表現、腎功能損害表現不一，可以通過尿檢和腎功能來評估，但是腎臟穿刺活檢仍然是診斷LN 的金標準。各項指南均指出，排除其他腎損害因素，只要出現腎臟損害的征象（蛋白尿、各種細胞管型、腎功能不全）均應進行腎穿刺活檢，以明確腎臟病理類型、病變活動性和慢性化比例，同時需結合患者腎外表現、免疫學指標制定臨床治療方案[3-4]。這些指南還強調了重復腎活檢的重要性，如在治療過程中腎功能持續惡化、蛋白尿長期不緩解或者疾病復發均應進行重復腎活檢，目前還沒有形成統一的標準。2003 年國際腎臟病學/腎臟病理學會（ISN/PRS）依據LN 的病理表現分為6 型，I 型:系膜輕微病變性LN；II 型:系膜增生性LN；III 型:局灶性LN；Ⅳ型:彌漫性LN；V 型:膜性LN；Vl 型:終末期硬化性LN[3]。

3 LN 的治療

LN 需要早診斷，早治療，從而可以更快、更全面的控制炎癥，防止復發，提高存活率。治療目標:尿蛋白/肌酐比值＜500mg/g（尿蛋白＜0.5g/24h），且腎功能正常或接近正常，這個目標最好在6 個月內達到，最遲不超過12 個月[4]。目前狼瘡的治療手段很多，除基礎治療外，涌入了大批免疫抑制藥物和生物制劑、干細胞移植等。

3.1 糖皮質激素（glucocorticoid，GC） GC 仍然是目前治療LN 的基礎藥物。在重癥LN 或合并急性腎損傷的誘導治療中，常規予連續3 次0.5～0.75g/天的甲潑尼龍靜脈沖擊治療，隨后4 周逐漸減量潑尼松0.5～0.6mg/（kg·d），長期減至7.5mg/天以內維持[5]。但GC 有較多的副作用，如感染、骨質疏松、庫欣綜合征、繼發性糖尿病等[6]。

3.2 免疫抑制劑

3.2.1 環磷酰胺（cytoxan，CTX） 作為臨床應用較多的烷化劑，在增生性LN 中，和GC 一起可以迅速控制病情，且價格低廉。CTX 聯合GC 治療彌漫增生性LN，在維持腎功能方面，依然是最有效的，但應注意免疫抑制過度誘發的并發癥，尤其是性腺抑制、感染加重、出血性膀胱炎等[7]。

3.2.2 霉酚酸酯（MMF） 具有抑制T、B 淋巴細胞的增殖，能抑制抗體的生成，還能對血管平滑肌細胞和系膜細胞的增生有抑制作用，因而對腎小球增生性病變以及血管炎性病變有治療作用[8]。狼瘡管理研究（the Aspreva Lupus Management Stud，ALMS）[9]的RCT 研究指出，在誘導治療時，CTX（0.5～1.0g/m2）或MMF（3g/天）分別聯合大劑量強的松（60mg/天），隨訪6 個月后兩組臨床有效緩解率無顯著差異（MMF 組56%；CTX 組53%）。在重癥LN 患者中，雖然MMF 與CTX 的短期緩解率相當，但是長期數據分析得出MMF 治療的患者平均復發時間比CTX 短得多（P＜0.05），并且發生終末期腎病的風險也更高（P＜0.05）[10]。所以MMF 不推薦用于重癥LN 的誘導治療。MMF 具有嚴重胃腸道反應、重度肺部感染（如巨細胞病毒肺炎），在運用中需警惕。

3.2.3 鈣調磷酸酶抑制劑 具有代表性的環孢素（Cyclosporine A，CsA） 和 他 克 莫 司（Tacrolimus，TAC）。CsA 可以阻斷T、B 淋巴細胞活化，還可以穩定足細胞骨架，值得考慮作為對標準治療無效的LN的一種選擇[11]。TAC 不僅可以通過抑制白細胞介素2的分泌起到抗淋巴細胞增殖作用，還能抑制IL-10的作用，從而阻斷對自身反應性B 細胞的活化，抑制了膜性病變的形成[12]。在Zhou 等[13]的薈萃分析中指出，TAC+GC 組與MMF+GC 組在緩解率、蛋白尿和白蛋白改善等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），在副作用方面MMF+GC 組的帶狀皰疹和水痘發生率高（P＜0.05），而TAC+GC 組血肌酐升高的幅度高（P＜0.05）。

3.2.4 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） 主要抑制T 細胞，用于LN 早期腎炎和維持治療。一項有關MMF與AZA 在維持性治療LN 的研究，經過長達10 年的隨訪發現，MMF 和AZA 的復發率、復發時間、死亡率和進展至終末期腎病的比例差異均無統計學意義[14]。

3.2.5 來氟米特（1eflunomide，LEF） 主要是通過抑制嘧啶核苷酸合成而影響激活狀態下的B、T 淋巴細胞來發揮其免疫抑制作用。EULAR 指南認為，當使用MMF 或CTX 治療效果不理想時，LEF 可作為一種替代治療的選擇方案[4]。王滿響[15]的研究指出，GC聯合CTX 和LEF 比GC 單獨聯合LEF 的療效和安全性更好（P＜0.05）。

3.2.6 多靶點治療 多靶點治療針對LN 的多種免疫反應機制，應用多種免疫抑制藥物治療，可以提高疾病緩解率并減少藥物的不良反應。2015 年中國26家腎臟病中心關于多靶點治療在Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型LN 的研究，結果顯示，TAC 聯合MMF 比CTX 的完全緩解率和總反應率更高（P＜0.01），且不增加不良反應事件（50.3%比52.5%）[16]。Deng 等[17]納入8 項試驗研究多靶點治療（MMF+TAC+GC）與靜脈注射CTX 和GC 誘導治療LN 的療效和安全性，結果指出多靶點治療與靜脈注射CTX 相比，在誘導緩解Ⅴ+Ⅳ型LN 患者中取得顯著優勢（P＜0.01），但Ⅲ和Ⅴ+Ⅲ型LN 無明顯優勢。同時，多靶點治療可以顯著降低尿蛋白（P=0.03），增加血清白蛋白（P＜0.05），顯著提高抗雙鏈DNA 抗體轉陰率（P＜0.05）。

3.3 羥氯喹 通過對自身抗原表達的抑制、對Toll樣受體信號的阻斷作用、減少細胞因子和前列腺素的生成、抗增殖作用，達到提高LN 緩解率，同時還有抗凝和血管保護作用，且適用于妊娠患者[18]。指南推薦所有LN 患者如無禁忌癥，均可應用羥氯喹治療，最大劑量為6.0～6.5mg/kg[4-5]。羥氯喹最重要的不良反應是視網膜病變，建議在治療第1 年進行基礎篩查，治療5 年后每年進行眼底檢查[19]。

3.4 中藥治療

3.4.1 雷公藤多苷（tripterygium glycoside，TG） 是雷公藤根部提取物，具有較強的抗炎、抑制淋巴細胞增殖作用。一項觀察TG 與AZA 維持治療LN 的前瞻性隨機對照研究，兩組患者平均隨訪57.5 個月，其復發率和復發時間無明顯差異（P＞0.05），總體不良反應發生率相當（P＞0.05），其中TG 組月經紊亂、陰道炎的發生率明顯高于AZA 組（P＜0.05），但白細胞減少低于AZA 組（P＜0.05）[20]。

3.4.2 其 他 白芍總苷具有抗炎、免疫調節作用，趙金英等[21]將白芍總苷作為老年LN 患者一線治療基礎上的輔助用藥，結果顯示，輔以白芍總苷的患者不僅提高總體治療有效率（P＜0.01），降低激素和環磷酰胺的藥物不良反應（P＜0.01）。百令膠囊主要成分是發酵冬蟲夏草菌粉，有調節免疫的功效，屬于輔助用藥。Ren 等[22]在中成藥治療LN 的薈萃分析中指出，百令膠囊對LN 的治療具有一定的療效。

3.5 生物制劑

3.5.1 B 細胞靶向治療

3.5.1.1 貝利木單抗 貝利木單抗是一種人源性單克隆抗體，已被美國和歐盟批準用于SLE 的治療。目前貝利木單抗被指定用于治療對標準治療無反應的患有活動性皮膚或關節疾病的血清反應陽性的SLE成年患者，排除了嚴重和活動性狼瘡腎炎（24h 蛋白尿＞6g 和/或血肌酐＞2mg/dL）以及嚴重和活動性神經精神狼瘡[23]。未來是否能用于LN 的治療需要更多的研究和證據。

3.5.1.2 利妥昔單抗（rituximab，RTX） 是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可以選擇性結合B 細胞表面上的CD20 抗原，導致細胞周期停滯并最終引起細胞凋亡。目前已在SLE 中進行了兩項III 期RTX 研究，非腎臟疾病的EXPLORER 試驗和伴有腎臟疾病的LUNAR 試驗，兩項研究都未能達到主要終點[24-25]。但是大量的觀察性研究顯示，RTX 在活動性SLE（包括LN）中的作用不容忽視[26-27]。歐洲抗風濕病聯盟和美國風濕病學會關于LN 治療的指南，建議RTX 作為附加治療或單藥治療對MMF 或CTX 無反應的Ⅲ，Ⅳ型LN[4]。

3.5.2 丙種球蛋白 大劑量丙種球蛋白可與Fc 受體結合，抑制巨噬細胞發揮活化調節作用，并激活補體系統，清除循環免疫復合物，同時其可抑制自身抗體生成致病性抗體，可應用于難治性、重癥LN 合并感染時[28]。但丙球價格相對昂貴，在臨床運用中不作為一線藥物推薦。

3.6 非藥物治療

3.6.1 血漿置換 因可去除致病的自身抗體和免疫復合物，可以減輕炎癥級聯反應，以及可能存在免疫調節作用，被應用于治療系統性自身免疫性疾病。ACR 指南提出，LN 合并血栓性微血管病者可選擇血漿置換[29]。此觀點在Li 等[30]有關LN 合并血栓性微血管炎的回顧性研究中得到證實，12.8%的患者接受血漿置換治療，與不接受血漿置換治療的患者相比，有較高的緩解率和較低的治療失敗率（P＜0.05）。但在Pattanashetti 等[31]的前瞻性研究中，沒有得出明顯的優勢。

3.6.2 干細胞移植

3.6.2.1 自體造血干細胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT） 1996 年意大利Marmont 等[32]首次使用ASCT 治療SLE 患者，此后不斷有小規模的研究證實ASCT 在SLE 和LN 患者中的有效性。Alchi 等[33]回顧性分析2001 年—2008年在歐洲血液和骨髓移植組登記的28 例SLE 患者接受ASCT 治療，其中17 例符合LN。結果發現ASCT 術后5 年總生存率（81±8）%，無病生存率（29±9）%，復發率（56±11）%，無復發率（15±7）%。該研究指出即使在沒有維持治療的情況下，也能重新誘導難治性SLE 患者的長期臨床和血清學緩解。Huang等[34]首次對難治性LN 患者接受ASCT 治療進行單中心隊列研究，結果顯示ASCT 可作為治療難治性LN 的一種選擇，因為它相對安全且預后良好。

3.6.2.2 間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs） 是一種多能干細胞，它具有多分化潛能、自我更新及高度的增殖能力、免疫原性低、不表達主要組織相容性復合體II 類分子，可通過分泌多種細胞因子等方式參與免疫調節等過程[35]。2009 年Sun 等[36]首次報道了同種異體MSCs 應用于難治性SLE 患者的治療，顯示了良好的療效和安全性。隨后有研究表明，SLE 患者的MSCs 存在細胞結構和功能缺陷，不適宜用于臨床治療[37]。2017 年又有研究報道，MSCs對于LN 的治療效果與安慰劑對照組相比無明顯改善[38]。目前為止MSCs 作用機制并不十分明確，不同來源的MSCs 與其功能特征關系的信息較少，缺乏MSCs 的體外分離、擴展、純化技術，所以用于治療LN 的人群很少，但是MSCs 為SLE 和LN 的治療提供了新思路。

4 結語

近年來，隨著社會和科學技術的發展，對LN 的致病因素、發病機制已有初步了解，多靶點治療理念在臨床運用中小有成效，但如何根據病情制定個體化方案以及有效地控制病情、減少復發、延緩終末期腎病進程仍是目前工作的重心。雖然不斷有新的藥物和治療手段被探索和證實，但新藥價格昂貴，又缺少大樣本、長期、對照性研究，與此同時其安全性以及有效性不盡如人意。但我們相信未來醫學的發展和臨床研究的推動，新型的生物制劑和分子靶向藥物將為更多的LN 患者到來福音，使LN 不再成為無法攻克的難題。