抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療晚期復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的研究進展

陶瑩 張超 胡佳麗 高文倉

卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也是致死率最高的婦科惡性腫瘤，其5年生存率低于45%。一線治療后達到完全緩解的上皮性卵巢癌患者中有85%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這些患者可供選擇的治療手段有限。目前該病臨床上多使用細(xì)胞毒類化學(xué)藥物治療，但此類藥物療效差，且患者會逐漸出現(xiàn)化療耐藥，導(dǎo)致預(yù)后差，這也反映了對新療法的迫切需求。在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌（recurrent epithelial ovarian cancer，REOC）的治療中，關(guān)于分子靶向治療的研究逐漸深入，尤其是抗血管生成藥物，在臨床試驗中已被證明可有效緩解癌癥相關(guān)癥狀并延長壽命[1]。無論是鉑敏感還是鉑耐藥型REOC患者，合理聯(lián)用抗血管生成藥物與化療均可以明顯提高療效，這給REOC患者的治療帶來了希望[2]。抗血管生成藥物聯(lián)用化療將會是REOC治療的重要研究方向，擁有良好的應(yīng)用前景。不過，抗血管生成藥物作為一大類分子靶向藥物，每一種都有各自獨立的特點，如何選擇，還是要基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，在抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療REOC方面，國內(nèi)外已有不少已經(jīng)完成或正在進行的臨床研究[3]，但目前進行系統(tǒng)整理的并不多見，很有必要進行完整全面的梳理。本文對國內(nèi)外相關(guān)文獻進行系統(tǒng)整理，就抗血管生成藥物聯(lián)合化療在REOC治療中的療效和安全性作一綜述，為臨床醫(yī)生合理治療REOC提供循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，讓患者最大獲益。

1 抗血管生成藥物

腫瘤血管生成是一個復(fù)雜的、多步驟的過程，在腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[3]。Folkman[4]最先提出通過抑制腫瘤血管的生成來治療腫瘤的概念。目前，腫瘤血管生成的分子機制及調(diào)控機制已逐漸成為腫瘤研究的熱點領(lǐng)域。腫瘤血管生成受多種血管生長因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最有效的促血管生成因子之一，其中血小板衍生生長因子、促血管生成素受體Tie2和成纖維細(xì)胞生長因子都是重要的驅(qū)動因子，通過靶向封閉這些因子及其受體可拮抗血管生成[5]。將抗血管生成藥物根據(jù)藥物作用的靶點和機制劃分，可分為血管內(nèi)皮生長因子抑制劑（如貝伐珠單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（如阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、帕唑帕尼等）、血管生成素抑制劑（如曲巴那尼）等。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物與化療聯(lián)用，效果明顯優(yōu)于單一藥物維持治療[6-8]，該方案有望成為治療REOC的一種有效的新策略。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合化療的增效機制

腫瘤血管是由于促血管生成信號和抗血管生成信號之間的平衡破壞而形成的，其特征是血管擴張、彎曲和高通透性。這些異常腫瘤血管的生理后果包括腫瘤血流氧合的時間和空間異質(zhì)性、腫瘤間質(zhì)流體壓力的增加、影響腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤進展，以及化療、放療和免疫治療的療效下降等[9]。

抗血管生成藥物聯(lián)合化療的增效機制已有一定數(shù)量的研究。Jain[10]提出了“血管正常化”假設(shè)，即抗血管生成藥物治療可改變腫瘤血管系統(tǒng)，首先，通過增加功能血管密度的均勻性和有序性，可以減少血流的異質(zhì)性；其次，抗血管生成藥物治療可增加鄰近內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，降低血管通透性，引起腫瘤內(nèi)組織間隙壓下降，從而使腫瘤血管成為“正常”表型，腫瘤微環(huán)境正常化。因此，化療藥物可以更有效地運輸?shù)侥[瘤內(nèi)部，從而提高化療敏感性，達到更強的抗腫瘤效應(yīng)。Russo等[2]指出抗血管生成藥物提高化療療效的機制包括直接影響腫瘤細(xì)胞活性或降低腫瘤細(xì)胞在連續(xù)化療過程中重新擴增的能力，并且能提高內(nèi)皮細(xì)胞對化療藥物的敏感性。Jacobi等[11]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞對化學(xué)療法的反應(yīng)取決于體內(nèi)內(nèi)皮酸鞘磷脂酶（ASMase）活化和神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生。在化療前1～2 h給予抗血管生成藥物，可以上調(diào)ASMase信號通路，抑制VEGF的產(chǎn)生，促進ASMase+/+宿主的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡，從而對腫瘤形成化療增敏作用。但是，對于抗血管生成藥物聯(lián)合化療的具體增效機制，學(xué)術(shù)界尚未形成公論，有待于進一步的研究探索。

3 抗血管生成藥物聯(lián)合二線化療（鉑敏感型REOC）

對于鉑敏感型REOC患者，由于缺乏有效的治療手段，二線化療（含鉑化療方案）總體緩解率不到30%，探索更有效的治療方案尤為重要。

3.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 貝伐珠單抗是一種重組人源化IgG1單克隆抗體，可以結(jié)合VEGF，抑制其與VEGF受體-2（VEGFR-2）結(jié)合，從而抑制腫瘤血管的生成，可顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌及腎癌的預(yù)后，也是第一個被納入卵巢癌治療領(lǐng)域的抗血管生成劑[12]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（OCEANS研究）[6]共納入鉑敏感型REOC、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者484例，其主要觀察終點是無進展生存期（PFS），次要觀察終點包括客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）及安全性。隨機分組后給予6個療程的GC方案（卡鉑+吉西他濱）+貝伐珠單抗/安慰劑，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合GC方案較安慰劑組PFS延長約4個月，ORR提高了21%，但兩組間OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，安全性分析結(jié)果顯示不良事件的頻率和嚴(yán)重程度與先前其他貝伐珠單抗研究一致，沒有產(chǎn)生新的問題。該項研究首次證實了抗血管生成藥物聯(lián)合化療可使鉑敏感型REOC患者有明顯臨床獲益。基于以上陽性結(jié)果，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合GC方案用于治療之前未曾接受過血管內(nèi)皮生長抑制劑治療的鉑敏感型REOC。另一項Ⅲ期臨床研究（GOG-0213研究）[8]共納入674例鉑敏感型REOC患者，將患者隨機分為研究組與對照組，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)單一化療（紫杉醇+卡鉑），研究組采用化療聯(lián)合貝伐珠單抗，化療均為6個療程。研究組化療后繼續(xù)貝伐珠單抗序貫維持治療，直至疾病進展或者出現(xiàn)不可接受的毒性。結(jié)果顯示研究組與對照組的中位PFS分別為13.8和10.4個月，中位OS分別為42.2和37.3個月，兩組安全性無差異。這是第一個證明貝伐珠單抗聯(lián)合化療不僅僅可以延長鉑敏感型REOC患者的PFS，還可延長OS的臨床研究，為該人群的治療提供了重要的指導(dǎo)。基于GOG-0213和OCEANS兩項臨床研究的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2016年12月8日批準(zhǔn)：貝伐珠單抗聯(lián)合化療[（卡鉑+紫杉醇）或（卡鉑+吉西他濱）]，其后單藥維持可用于治療鉑敏感型REOC。目前，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南已將貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療的方案作為2A類證據(jù)推薦用于鉑敏感型REOC的治療。

3.2 西地尼布聯(lián)合化療 基于貝伐珠單抗與化療聯(lián)用的陽性結(jié)果，研究者開始對更多不同作用機制的抗血管生成藥物進行研究。西地尼布是一種有效的口服VEGF酪氨酸激酶抑制劑，在相關(guān)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中均表現(xiàn)出活性[13]。Decio等[14]使用11只腹膜腔內(nèi)原位生長患者來源卵巢癌異種移植物的裸鼠，研究西地尼布作為單一療法或與化療聯(lián)合應(yīng)用對總體生存的影響，結(jié)果顯示西地尼布與化療聯(lián)合能更有效地減少晚期REOC異種移植物引起的腹水，抑制腫瘤進展和向其他器官的轉(zhuǎn)移。Ledermann等[15]開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（ICON-6研究），該研究設(shè)置了3個分組，A組患者在治療期給予鉑類基礎(chǔ)化療藥加口服安慰劑，并予安慰劑維持治療；B組患者在治療期給予鉑類基礎(chǔ)化療藥物加口服西地尼布，并予安慰劑維持治療；C組患者在治療期給予鉑類基礎(chǔ)化療藥加口服西地尼布，并予西地尼布維持治療。結(jié)果顯示西地尼布聯(lián)合含鉑化療后續(xù)貫應(yīng)用西地尼布維持治療，與單獨使用化療藥物相比，PFS延長約3個月，OS延長2.7個月，值得注意的是C組中不良事件較明顯，不過可以通過降低藥物劑量來減少不良事件的發(fā)生。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)西地尼布和奧拉帕尼聯(lián)用在鉑敏感型REOC治療上與單用奧拉帕尼相比，可顯著延長PFS。研究證實西地尼布聯(lián)合化療后單藥維持治療可有效改善REOC的預(yù)后，未來或許可以作為鉑敏感型REOC患者的一種新的有效方案。

3.3 索拉非尼聯(lián)合化療 索拉非尼是一種非選擇性多激酶抑制劑，通過抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖，在腎癌和肝細(xì)胞癌中具有臨床優(yōu)勢[17]。Schwandt等[18]開展的一項Ⅱ期臨床研究評估了索拉非尼與卡鉑/紫杉醇化療聯(lián)合治療鉑敏感型REOC的療效和安全性。結(jié)果顯示單用索拉非尼組與聯(lián)合治療組ORR分別為15%和61%，疾病穩(wěn)定比例分別為35%和62%，中位PFS分別為5.6和16.8個月，聯(lián)合治療組雖然毒性的等級和頻率有所增加，但仍在可控范圍內(nèi)。這個研究結(jié)果為進一步探索索拉非尼聯(lián)合化療應(yīng)用提供了支持。

3.4 曲巴那尼聯(lián)合化療 除了目前正在進行廣泛研究的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑之外，又出現(xiàn)了一種新型靶向藥物——曲巴那尼。它通過抑制新靶點血管生成素-1、血管生成素-2與Tie2受體的結(jié)合，抑制血管的生成。一項研究（TRINOVA-1研究）將曲巴那尼或安慰劑添加到每周單藥紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療的919例患REOC女性的治療方案中，結(jié)果顯示研究組PFS比對照組延長2個月[19]。另一項Ⅲ期試驗（TRINOVA-2研究）[20]發(fā)現(xiàn)，曲巴那尼加聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星能改善REOC患者的ORR和延長首次達到完全或部分緩解至疾病進展的時間，不過PFS并未得到改善。

4 抗血管生成藥物聯(lián)合二線化療（鉑耐藥型REOC）

絕大多數(shù)鉑敏感型REOC患者最終都會發(fā)展為對鉑類耐藥，這些患者再次化療效果極差，預(yù)后也差，臨床上尋求有效治療策略尤為迫切。目前認(rèn)為型REOC對抗血管生成藥物未見明顯耐藥性，因此聯(lián)用抗血管生成藥物可以起到補救性治療的作用。

4.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 Garcia等[21]開展的一項單臂Ⅱ期臨床研究，納入70例患者，進行每兩周靜脈注射貝伐珠單抗10 mg/kg和口服環(huán)磷酰胺50 mg/d的治療，28 d為1個治療周期，結(jié)果顯示中位PFS和OS 7.2和16.9個月，證實貝伐珠單抗和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合方案在鉑耐藥型REOC中具有一定的抗瘤活性，有必要對該方案進行進一步研究。Barber等[22]也開展了該方案的單臂臨床試驗，結(jié)果顯示ORR為42.4%，中位PFS和OS分別為5和20個月。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦此方案為鉑耐藥型REOC患者的首選方案之一。另一項2013年在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上公布結(jié)果的Ⅲ期臨床研究（AURELIA研究），將貝伐珠單抗與不同化療方案（聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星、拓?fù)涮婵祷蜃仙即贾墀煟┞?lián)用，發(fā)現(xiàn)與單純化療相比，研究組ORR提高，中位PFS延長[23]。基于AURELIA研究的陽性結(jié)果，F(xiàn)DA于2014年11月批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蚓垡叶蓟|(zhì)體阿霉素化療，用于治療鉑耐藥型REOC、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌患者。另一項旨在評估低劑量貝伐珠單抗和每周伊立替康的聯(lián)合治療在鉑類/紫杉烷類耐藥的晚期REOC患者的安全性和有效性的單臂研究[24]也取得了陽性結(jié)果，患者中位PFS和OS分別為8.0和13.8個月，且不良反應(yīng)可耐受，該方案被證實是一種安全且有效的治療策略。目前，CSCO指南已將貝伐珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體/紫杉醇/托泊替康的方案作為2A類證據(jù)推薦治療鉑耐藥REOC患者。目前仍在進行的一項Ⅱ期臨床研究（NCT02853318），旨在探索帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗環(huán)磷酰胺用于治療REOC、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的安全性與有效性，預(yù)期于2021年3月完成研究，期待其陽性結(jié)果。

4.2 帕唑帕尼聯(lián)合化療 帕唑帕尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，靶向VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，血小板源性生長因子受體-α、血小板源性生長因子受體-β以及干細(xì)胞生長因子受體（c-kit），可抑制血管生成和腫瘤增殖，臨床研究顯示其在REOC的治療中有較好的療效和耐受性[25]。Floquet等[26]開展的一項Ⅲ期臨床研究（AGO-OVAR16研究），證實帕唑帕尼單藥維持治療用于至少接受過5個療程的順鉑/紫杉醇化療的REOC患者，可顯著提高患者PFS。基于以上陽性結(jié)果，研究者開始評估其聯(lián)合二線及以上化療治療晚期REOC是否可以顯示出更強的抗瘤活性。另一項由Pignata等[27]報道的隨機Ⅱ期臨床研究，旨在評估帕唑帕尼+紫杉醇周療治療鉑耐藥或鉑難治性REOC的療效及安全性，納入了74例研究對象，隨機分組分別接受紫杉醇周療或其聯(lián)合帕唑帕尼，結(jié)果顯示帕唑帕尼+紫杉醇組與單純紫杉醇組PFS分別為6.4和3.5個月，聯(lián)用治療組雖然不良事件更常見，但是可耐受，且在預(yù)期范圍內(nèi)。2011年，Richardson等[28]開展了一項帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇在鉑耐藥或鉑難治性REOC中的隨機、雙盲研究，可惜未取得陽性結(jié)果。以上研究結(jié)果表明，帕唑帕尼聯(lián)用紫杉醇的治療策略在治療鉑類耐藥或鉑難治性晚期REOC患者中擁有不錯的前景，未來還需要更多臨床數(shù)據(jù)來進一步證實其療效。現(xiàn)在仍在進行的一項Ⅱ期隨機對照研究（NCT02383251），旨在探索帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇周療在貝伐珠單抗維持期間復(fù)發(fā)的鉑耐藥/難治性REOC的治療作用，預(yù)計納入118例患者，研究預(yù)計截止于2021年。

有研究者也提出聯(lián)合使用帕唑帕尼和口服環(huán)磷酰胺是否有可能成為鉑耐藥復(fù)發(fā)性REOC的一種有效治療方案。一項Ⅰ期試驗研究顯示帕唑帕尼與節(jié)拍性環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療時的最大耐受量為600 mg，主要的毒副反應(yīng)為肝功能受損，未來需開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究進一步探索其安全性[29]。

Hainsworth等[30]也開展了一項帕唑帕尼聯(lián)合阿霉素脂質(zhì)體在鉑耐藥型REOC的Ⅰb期研究，遺憾的是，即使在使用帕唑帕尼規(guī)定使用劑量的50%的情況下，聯(lián)合阿霉素脂質(zhì)體產(chǎn)生的毒副反應(yīng)仍很常見。目前帕唑帕尼聯(lián)合化療在治療REOC中的最佳策略尚未明確，將它作為單一藥物治療或許是未來的研究趨勢。有Ⅰ期臨床試驗研究已得出帕唑帕尼與吉西他濱聯(lián)用時的最佳劑量和藥代動力學(xué)[31]，期待進一步開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

不過，目前帕唑帕尼還未在中國大陸上市，期待開展更多的臨床研究，為晚期REOC患者提供更多可選擇的治療方案。

4.3 阿帕替尼聯(lián)合化療 阿帕替尼是2014年由我國自主研制的新一代小分子酪氨酸激酶抑制劑，是全球唯一口服的胃癌靶向治療藥物。我國中山大學(xué)腫瘤防治中心開展了一項單臂、前瞻性的Ⅱ期臨床研究，目的是評估聯(lián)用阿帕替尼和依托泊苷在鉑耐藥或難治性REOC患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示：在意向治療人群中，ORR為54.3%；在符合方案人群中，ORR為61.3%，中位PFS可達8.1個月[32]。這項研究證實阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的方案在鉑耐藥型REOC患者中顯示出可觀的療效和耐受性，為鉑耐藥型REOC的治療注入了新的想法，顯示了進一步開展Ⅲ期試驗的必要性。

4.4 索拉非尼聯(lián)合化療 一項多中心、隨機對照的Ⅱ期臨床試驗（TRIAS）[33]，評估了索拉非尼聯(lián)合拓?fù)涮婵挡⒕S持治療的方案在治療鉑耐藥或鉑難治性REOC中的療效及安全性，令人欣喜的是，索拉非尼聯(lián)用托泊替康組比單純化療組PFS延長2個月，且耐受性尚可。

期待更多的抗血管生成藥物聯(lián)合化療可早日應(yīng)用于臨床，使更多的鉑耐藥型REOC患者從中獲益，擴大REOC患者的治療選擇。

5 總結(jié)及展望

目前，研究顯示合理聯(lián)用抗血管生成藥物和化療在治療REOC中顯示出協(xié)同抗腫瘤作用，且耐受性較好。未來，探索出兩者聯(lián)用的最佳治療模式將會是晚期REOC綜合治療的發(fā)展方向，其策略的臨床應(yīng)用與管理也將會更加完善。但是，除了貝伐珠單抗以外的其他抗血管生成藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用的資料尚不完善，隨著對腫瘤血管及抗血管生成機制了解的逐步深入，還有許多問題有待進一步研究：（1）貝伐珠單抗與化療聯(lián)用時是否存在其他相互增效的機制？（2）與貝伐珠單抗不同作用機制的酪氨酸激酶抑制劑，除了VEGF抑制作用，是否還存在其他的作用機制？與化療聯(lián)用時是否能產(chǎn)生更強的抗瘤效果？是否存在其他的增效機制？（3）如何精準(zhǔn)把握抗血管生成藥物誘導(dǎo)的血管正常化窗口期，以把握聯(lián)合或序貫的最佳時機？（4）如何盡可能減輕聯(lián)用時產(chǎn)生的不良反應(yīng)？（5）是否存在針對腫瘤血管的特定生物標(biāo)志物來指導(dǎo)具體治療方案？（6）是否可以聯(lián)合其他治療手段，如放療、熱療、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、免疫檢查點抑制劑等提高抗瘤效果？希望未來廣大研究者繼續(xù)積極探索，為REOC患者的治療帶來新的希望。