腸道菌群與神經(jīng)精神疾病的研究進展*

劉榮榮，李麗娟

1.大理大學公共衛(wèi)生學院，云南 大理671000；2.大理大學云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室，云南 大理671000

1 腸道菌群

數(shù)萬億的腸道微生物定殖于人體胃腸道內組成腸道微生物群。它包含1 000多種細菌，總數(shù)高達1013～1014個，是人體細胞總和的10倍，編碼的細菌基因總數(shù)是人體基因總數(shù)的150倍，被稱為“第二基因庫”。正常人包含至少160種優(yōu)勢菌群，并且大多數(shù)菌群是厚壁菌門和擬桿菌門，它們占腸道菌群總數(shù)的90%以上，其次是放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和疣微菌門等[1]。腸道菌群參與機體的生長發(fā)育和衰老過程，具有改善人體新陳代謝、調節(jié)免疫、抗炎、抗氧化和抗衰老的功能。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可通過各種途徑參與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)之間的雙向交流；相反，大腦也可以調節(jié)腸道微生物群的結構組成并維持胃腸道環(huán)境的平衡。因此產(chǎn)生了一個新的生物醫(yī)學概念，即“微生物-腸-腦軸”[2]。腸道菌群在胃腸道環(huán)境與CNS之間的相互作用中起著至關重要的作用，影響CNS功能發(fā)育與相關疾病的發(fā)展[3]。

2 微生物-腸-腦軸

微生物-腸-腦軸是通過神經(jīng)-免疫-內分泌-代謝等途徑將胃腸道微生物、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)連起來，彼此調控，維持機體平衡[4]。胃腸道微生物與CNS交互作用的方式如下：（1）神經(jīng)系統(tǒng)：胃腸道細菌直接或間接通過其產(chǎn)生的神經(jīng)遞質[如：多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、 谷 氨 酸(glutamic acid，Glu)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric ac-id，GABA)等]和神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物(如氨氣、右旋乳酸等)，激活腸道神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)介導將信號傳至CNS引發(fā)興奮或抑制。（2）免疫機制：腸道細菌異常刺激免疫機制或Toll樣受體介導免疫產(chǎn)生細胞因子，經(jīng)由擴散或血腦屏障對CNS產(chǎn)生影響。腸道微生物群失衡，腸道通透性增加，可引發(fā)CNS炎性反應。（3）神經(jīng)內分泌途徑：腸道菌群可激活腸內分泌細胞以分泌作用于CNS的各種激素。（4）機體代謝：由腸道菌群產(chǎn)生的代謝物、氧化應激信號分子以及促炎細胞因子可以通過循環(huán)系統(tǒng)血腦屏障影響CNS。相反，大腦亦可以通過神經(jīng)-免疫-內分泌體系調控胃腸功能。CNS通過激活胃腸黏膜免疫反應，釋放細胞因子，活化下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）釋放皮質醇，增加腸道通透性，通過迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，通過調控內分泌細胞、免疫細胞、細胞因子等影響胃腸道微環(huán)境，從而影響腸道細菌的組成[3]。

3 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人癡呆的最常見形式，臨床上，大量神經(jīng)元減少、腦部結構萎縮、腦中β-淀粉樣蛋白(amyloid protein，Aβ)老年斑(senile plaque，SP)和神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)為AD的病理標志[5]。β-淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)代謝產(chǎn)生Aβ，Aβ過度聚集在腦內沉積產(chǎn)生SP，Aβ寡聚物可以損害神經(jīng)細胞，導致神經(jīng)突觸功能異常[6]。有研究認為Aβ寡聚物的形成是AD的主要誘因[7]。tau蛋白在微管蛋白合成微管中不可缺少，參與神經(jīng)細胞骨架的形成，而tau蛋白過磷酸化導致NFT形成。胃腸道中存在多種菌屬(例如大腸桿菌、葡萄球菌、芽孢桿菌及鏈霉菌等)分泌淀粉樣蛋白，刺激氧化應激，激活小膠質細胞表面受體，釋放炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，tau蛋白過度磷酸化的惡化進一步觸發(fā)AD[8]。最近的研究已經(jīng)將正常小鼠和APP轉基因小鼠腸道微生物群植入無菌APP轉基因小鼠中，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，前一小鼠腦中β-淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量明顯減少，在后一情況下，腦中β-淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量升高；而將健康和AD模型小鼠的菌群植入無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)后者出現(xiàn)更多的β-淀粉樣蛋白斑塊[9]。這表明腸道菌群的定植與AD疾病密切相關。抑制性神經(jīng)遞質GABA能減少機體的無意識運動，降低能量消耗，促進胃液及生長激素分泌，且谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)元需要通過GABA能神經(jīng)元提供神經(jīng)支配，GABA減少可引發(fā)機體認知障礙。在AD的嚴重病例中發(fā)現(xiàn)GABA水平顯著降低[10]，這可能是引發(fā)AD的行為和心理癥狀的基礎與腸道微生物紊亂有關。胃腸道中的多種細菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）參與谷氨酸代謝產(chǎn)生GABA，其細菌數(shù)量的減少將影響胃腸道中GABA的水平，進而導致CNS中GABA水平降低，影響患者的認知功能[11]。臨床報道[12]，乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌可調節(jié)胃腸道微環(huán)境，改善AD患者的認知障礙，進一步說明腸道菌群的定植與AD疾病密切相關。

4 帕金森病

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的病因未明，發(fā)病率隨年齡增加，是中老年人身上常見的中腦黑質DA能神經(jīng)元壞死，紋狀體DA大量減少，細胞內出現(xiàn)α-突觸核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)聚集體及神經(jīng)元形成路易氏小體(Lewy Body)為主的神經(jīng)退行性疾病，而α-Syn是Lewy體的主要成分[13]。其典型運動癥狀（震顫、肌肉僵硬、運動遲緩和姿勢平衡障礙）的臨床表現(xiàn)可伴有非運動癥狀(胃腸道功能紊亂、睡眠和精神異常)。研究發(fā)現(xiàn)80%的PD患者早期會出現(xiàn)便秘、排便障礙等胃腸道癥狀，并且早于運動癥狀數(shù)年甚至數(shù)十年[14]。芬蘭赫爾辛基大學一項研究顯示，PD患者糞便中的普氏菌明顯少于正常人，而腸桿菌科細菌增多，他們還發(fā)現(xiàn)以姿勢步態(tài)障礙為主的PD患者腸桿菌科細菌的數(shù)量遠多于那些以震顫癥狀為主的PD患者，并且PD患者姿勢和行走癥狀的嚴重程度與腸桿菌的數(shù)量呈正相關[15]。這說明腸道細菌不僅與PD有關，還與運動表現(xiàn)型有關。普氏菌可分解碳水化合物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，調控腸嗜鉻細胞分泌5-HT，作用于CNS相應受體以保護神經(jīng)元[16]。普氏菌還參與腸黏膜層黏蛋白的合成，其數(shù)量的減少致使黏液生成減少，腸黏膜通透性增加，胃腸道與細菌內毒素接觸的機會增加[17]，從而引發(fā)α-Syn蛋白過表達甚至發(fā)生錯誤折疊[18]。普氏菌數(shù)量的下降與腸桿菌的增加可能與腸道激素(如胃促生長素)下降有關[19]，腸道激素能夠調控黑質DA功能以及限制神經(jīng)元變性[20]，故其水平下降可能與PD發(fā)病有關。Braak等[21]提出胃腸道可能是PD發(fā)病的起源，并經(jīng)由腸-腦軸的迷走神經(jīng)和脊髓傳至大腦。他們進行早期PD患者尸檢，在其消化道腸神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)Lewy體。隨著疾病的進展，在脊髓、腦干的迷走神經(jīng)運動背核、前額皮質區(qū)及中腦中均發(fā)現(xiàn)Lewy體，而副交感神經(jīng)也是最早和最常受α-Syn蛋白累及的結構。Holmqvist等[22]將α-Syn注入大鼠腸壁，發(fā)現(xiàn)該蛋白通過迷走神經(jīng)以5～10 mm/d的速度向腦干轉移，最后在大腦中發(fā)現(xiàn)α-Syn，說明α-Syn能夠從腸道經(jīng)神經(jīng)元與運輸相關的微管向大腦傳播轉運，進而發(fā)生PD。最新研究，將PD患者和正常的菌群分別植入無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)前者出現(xiàn)運動缺陷，胃腸道功能減弱且發(fā)生便秘[23]，這進一步說明腸道細菌可能與PD疾病有關。

5 自閉癥

自閉癥又名孤獨癥，是先天發(fā)育障礙的一種嬰幼兒常見病。自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一種廣泛意義上自閉癥的統(tǒng)稱，它表現(xiàn)出自閉癥的典型“三聯(lián)癥”(行為重復刻板、社交和語言交流障礙)的一部分。ASD患者大多會出現(xiàn)明顯的胃腸道癥狀(腹脹、腹痛、便秘及胃食道反流等)和腸道菌群的改變[24]。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患兒胃腸道微生物群多樣性低于正常發(fā)育兒童，其腸內有的降解和代謝碳水化合物的菌屬如普氏菌屬、脆弱擬桿菌、糞球菌屬、未分類的韋榮菌科以及雙歧桿菌屬的豐度顯著低于正常發(fā)育兒童。擬桿菌屬、放線菌屬、梭狀芽孢桿菌、脫硫弧菌屬、薩特菌屬、瘤胃球菌屬的數(shù)量明顯高于正常發(fā)育兒童[25-27]。菌群失調增加了腸黏膜通透性，各種炎性細胞因子和代謝產(chǎn)物經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)進入大腦，損傷CNS，導致患兒早期神經(jīng)發(fā)育障礙。研究人員進一步探討了自閉癥患者的腸道癥狀、飲食構成以及自閉癥的嚴重程度與腸道菌群之間的關系，發(fā)現(xiàn)自閉癥的嚴重程度與腸道菌群的數(shù)量和多樣性的減少存在明顯相關[24]，而腸道癥狀和飲食構成與其無明顯相關[4]。Weston等[28]發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌是一種高危的自閉癥因子，其通過分泌外毒素和丙酸鹽，引發(fā)機體感染，而丙酸鹽可引起機體發(fā)生自閉樣癥狀。而自閉癥模型小鼠使用脆弱擬桿菌或者多形擬桿菌治療后菌群結構發(fā)生改變接近于正常小鼠[26]，且其自閉癥狀得以改善。最新研究也顯示，乳酸菌可以調節(jié)腸道內環(huán)境平衡，促進自閉癥的治療[29]。采用菌群移植治療艱難梭狀芽孢桿菌引起的自閉癥，在一定程度上治療效果明顯優(yōu)于抗生素[30]。說明腸道微生物可能與ASD疾病有關。

6 抑郁癥

抑郁癥是一種病因未明的以心境低落、思維和意志減退為主的心境（情感）障礙疾病。研究表明，抑郁癥與腸道微生物群之間存在雙向交流，正常腸道微生物群的定植有利于改善抑郁癥相關癥狀。單胺類神經(jīng)遞質(DA、5-HT)失衡，炎癥反應，HPAA軸功能障礙，BDNF表達異常是當前抑郁癥發(fā)作的幾種假說。色氨酸是5-HT的前體，可以通過激活吲哚胺2，3-雙加氧酶代謝產(chǎn)生犬尿氨酸，消耗色氨酸，影響色氨酸代謝產(chǎn)生5-HT，引起大腦中5-HT的下降。由色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑產(chǎn)生的喹啉酸可以破壞神經(jīng)[31]，從而引起抑郁。HPAA軸是神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的重要組成部分，抑郁癥患者在應激情況下皮質激素釋放激素、糖皮質激素增加，并激活HPAA軸。腸黏膜上有皮質激素釋放激素的受體和分泌細胞，能夠調控HPAA軸的激素，使皮質醇直接作用于腸道，影響胃腸道微生物結構，增加腸道通透性，刺激腸道神經(jīng)元[32]。研究人員發(fā)現(xiàn)抑郁患者的炎癥介質（IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α等）增加[33]。腸道菌群結構異常可引起炎癥反應產(chǎn)生各種炎性因子，通過循環(huán)途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活神經(jīng)膠質細胞中的小膠質細胞，促進抑郁發(fā)作。大腦中的海馬區(qū)參與人們的情緒變化，并且富含BDNF，身體受壓以激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，BDNF在海馬區(qū)的表達受到抑制，對皮質和海馬神經(jīng)元組成和功能造成損害，并促進抑郁發(fā)作。有研究表明，無菌小鼠較正常小鼠存在認知功能障礙，應激刺激后，皮質醇水平顯著增加，皮質和海馬區(qū)BDNF表達明顯減少[34]。益生菌治療后情況得到改善，提示胃腸道菌群在機體應激中至關重要。最新研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和正常人的菌群被植入無菌小鼠體內，結果發(fā)現(xiàn)，前者具有抑郁樣行為，并且菌群的多樣性發(fā)生了改變與抑郁癥患者存在高度相似[35]，這表明腸道菌群的定植可以影響宿主的行為和相關疾病的發(fā)生。

7 精神分裂癥

精神分裂癥的病因復雜，以基本個性改變，思維、情感、人格和行為的分裂障礙以及精神活動的不協(xié)調為主要特征，一般無意識、智能障礙，一些患者可能有認知障礙。目前關于精神分裂癥與神經(jīng)發(fā)育以及炎性免疫方面的研究比較熱。有人提出，腸道菌群能夠調節(jié)人體的免疫炎性反應并影響神經(jīng)發(fā)育，那么腸道菌群與精神分裂癥之間可能存在關聯(lián)。最新研究發(fā)現(xiàn)腸嗜鉻細胞可以直接感受腸道刺激，并且腸嗜鉻細胞可經(jīng)突觸與神經(jīng)元連接，直接將信息傳遞至大腦[36]。嗜鉻細胞參與腸胃調節(jié)，腸道微生物參與腸嗜鉻細胞90%的血清素（又名5-HT）的分泌，從而影響腦內5-HT的含量。Yao等[37]研究了正常人和精神分裂癥患者的5-HT和13種代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)后者體內乙酰5-羥色胺/色氨酸、褪黑素/5-羥色胺的比值均有升高，精神分裂癥組比在正常組中Trp-5HIAA（色氨酸-5-羥吲哚乙酸）之間的相關性降低。這可能是由于乙酰血清素的抗氧化作用，其刺激精神分裂患的氧化應激并增加血清素乙?；D移酶水平。當5-HT轉化為乙酰血清素時身體引起代償，從而影響腦內5-HT水平。NMDA受體是一類谷氨酸受體，其調節(jié)記憶相關的突觸形成。精神分裂癥的發(fā)作可能與NMDA受體介導的異常信號通路有關[38]。最新的研究表明，NMDA受體拮抗劑可以改變身體的行為并引發(fā)類似精神分裂癥的癥狀。NMDA受體激動劑可以減輕動物模型中的陽性和陰性癥狀并改善認知功能[39]。在無菌動物實驗中發(fā)現(xiàn)，大腦皮質和海馬區(qū)的NMDA受體亞基和BDNF的表達較對照組減少[40]。提示正常的腸道微生物群定植可以改善BDNF及NMDA受體的表達促進大腦神經(jīng)發(fā)育，從而減少精神分裂癥的發(fā)生。

8 展望

近年來隨著人們對胃腸道微生物群與人類疾病的不斷深入研究，已證實胃腸道微生物群在人體健康和疾病中有至關重要的作用。腸道菌群可經(jīng)由神經(jīng)、免疫、內分泌、代謝等途徑在微生物-腸-腦軸作用下影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而對機體大腦和行為產(chǎn)生影響。然而，它們如何相互作用和相互影響需要進一步研究和探索。明確微生物-腸-腦軸相互之間的具體作用機制，掌握腸道菌群與疾病之間的內在聯(lián)系，將動物實驗所取得的成果成功應用到臨床上，這將為腸道菌群在治療或預防神經(jīng)精神等疾病方面提供新的思路和靶點。