慢性周圍神經病的檢查與診斷進展

蔣怡雯綜述，吳明華審校

周圍神經病(peripheral neuropathy)是指周圍運動、感覺及自主神經的結構和功能障礙所致的一類疾病，主要表現為四肢麻木、腱反射減弱、肌張力低下、共濟失調、視力下降等[1]，根據病程可分為急性、亞急性、慢性、復發性和進行性神經病等。周圍神經病的病因多且復雜，導致的臨床表現各異，因此，病史描述、臨床體格檢查和必要的輔助檢查是診斷的主要依據。其中，慢性周圍神經病(chronic peripheral neuropathy)的發病率日益增長，其早期診斷難、病程長及預后差，嚴重影響患者的身心健康及生活質量，因此早期明確慢性周圍神經病的診斷及類型，并行必要的輔助檢查確定病因，為后期診療提供理論依據至關重要。本文結合國內外研究報道，將近年來對于慢性周圍神經病的檢查及診斷進展概述如下。

1 遠端對稱性多發性神經病變

遠端對稱性多發性神經病變(distal symmetric polyneuropathy,DSP)作為慢性周圍神經病的最常見類型之一，在出現典型臨床表現：慢性、遠端、緩慢進行性、對稱性、以感覺障礙為主的情況下，則可能無需神經生理學檢查即可診斷[2]，但臨床癥狀往往不典型。引起DSP的病因繁雜，如代謝障礙(糖尿病)、營養障礙(維生素缺乏癥)、自身免疫疾病(系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎)等，詳細的病史詢問及體格檢查是縮小鑒別診斷的首要步驟。

1.1 糖尿病或葡萄糖耐量異常 DSP作為糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的最常見類型，約占周圍神經病變的75%[3]。目前糖尿病周圍神經病變的發病率逐年增加[4]，其典型表現為雙側肢體對稱性的麻木、疼痛及感覺異常，但臨床癥狀和(或)體征往往不典型或程度較輕而難以引起重視。臨床上除了5項篩查(壓力覺、震動覺、踝反射、痛覺和溫度覺)、密歇根篩查量表(Michigan neuropathy screening instrument,MNSI)和多倫多臨床評分(Toronto clinical scoring system,TCSS)等可用于DPN的初篩之外[5]，更多的是運用其他的輔助檢查提高臨床診斷率。神經電生理檢查是目前評估DPN的可靠方法，包括神經傳導速度(nerve conduction velocity,NCV)、體感誘發電位(somatosensory evoked potential,SEP)、皮膚交感反應(sympathetic skin response,SSR)等。其中，NCV雖作為診斷DPN的“金標準”，但早期對末梢神經病變不敏感，晚期DPN則有時不能誘發動作電位，陰性結果也不能排除DPN，存在一定的局限性[6，7]。而SEP與NCV相似，主要檢測有髓大神經纖維的功能，SSR則能反應無髓小神經纖維和自主神經纖維的傳導功能[8]。此外，角膜共聚焦顯微鏡檢測(corneal confocal microscopy,CCM)也能提高對小神經纖維病變的診斷率[9]。高頻超聲檢查可以反映神經的走行和形態結構的改變，一定程度上彌補了神經電生理檢查在神經形態學表現方面的不足[10]。此外，血清胱抑素C、神經元特異性烯醇化酶均有可能與周圍神經病變密切相關。當然，在患者僅出現糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)而尚未達到糖尿病的診斷標準時，也需進行相應的常規檢查以排除早期病變，如測定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖水平等。

1.2 維生素缺乏癥 研究表明維生素B12缺乏相關能引起慢性周圍神經病，并導致運動、感覺及自主神經等功能障礙[11]。由于存在維生素B12轉運和代謝障礙的情況，目前認為血清維生素B12水平即使正常，也不能有效反映體內維生素B12的利用程度。但維生素B12缺乏可引起甲基化過程障礙，導致參與維生素B12代謝過程中的Hcy和甲基丙二酸(methylmalonic acid,MMA)水平增加。因此，可以通過檢測Hcy及MMA含量間接反映維生素B12的利用水平。同時，應該排除葉酸缺乏等原因引起的高Hcy水平，以及血容量減少、腎功能不全、少數遺傳疾病等引起的MMA水平升高，以上情況與維生素B12缺乏癥無關。此外，也有研究表明，維生素D[12]、維生素E[13]的缺乏與慢性周圍神經病變的發生有一定的相關性，具體機制有待深入研究。

1.3 副蛋白血癥 副蛋白血癥與DSP關系密切，常見于意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)、多發性骨髓瘤、淀粉樣變性和POEMS綜合征(polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,monoclonal gammopathy and skin changes syndrome)[14]等，以出現肢體麻木、疼痛或步態不穩等癥狀多見。其中，免疫固定電泳(immunofixation electrophoresis,IFE)、血清蛋白電泳(serum protein electrophoresis,SPEP)以及抗髓鞘相關糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)抗體檢測是目前臨床上鑒別和診斷副蛋白血癥的可靠方法，且有證據表明IFE比SPEP敏感性更高[15]。但由于副蛋白血癥的臨床表現多樣，引起的慢性周圍神經病變并不僅局限于DSP這一類型，也包括了脫髓鞘性和軸索性神經病變等。

2 慢性脫髓鞘性多發性神經病變

慢性脫髓鞘性多發性神經病變通常表現出不典型的特征，從而提示盡早進行神經生理學檢查明確診斷。如慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)出現近端或遠端肢體無力、共濟失調以及自主神經功能障礙等癥狀[16]，常需與多灶性運動神經病(multifocal motor neuropathy,MMN)、進行性脊肌萎縮癥(progressive spinal muscular atrophy,PSMA)、遺傳性運動感覺神經病(hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN)、POEMS綜合征等相鑒別。研究表明，90%左右CIDP患者的腦脊液蛋白細胞分離，蛋白含量增加(>0.45 g/L)，且病情嚴重程度與蛋白含量呈正相關[17]。電生理表現為周圍神經速度傳導減慢、傳導阻滯及異常波形離散；腓腸神經活檢可見反復節段性脫髓鞘與再生形成的“洋蔥頭樣”改變，則高度提示CIDP。此外，磁共振神經成像(magnetic resonance neurography,MRN)也越來越多地應用于臨床，但對于CIDP的診斷仍具有一定的局限性[18]。CIDP臨床表現多樣可能與不同亞型有關，而不同的亞型由不同的抗體介導，如抗接觸蛋白-1(contactin-1,CNTN1)和抗神經束蛋白155(neurofascin 155,NF155)抗體等，因此抗體篩查有利于診斷其類型及病因。而MMN是以運動神經末端受累為主的進行性周圍神經病，臨床表現為慢性非對稱性遠端肢體無力，以上肢為主。大部分MMN患者中抗神經節苷脂GM1抗體滴度增高，具有較高的敏感性和特異性，但目前僅作為一項輔助診斷的標記，是否存在其他高特異性抗體尚未明確[19]。由于臨床上患者出現的運動受累程度不同，可能會出現類似DSP的非典型癥狀，病史常作為首要鑒別手段。其次，慢性脫髓鞘性多發性神經病變的神經電生理檢查常表現為周圍神經傳導速度減慢或傳導阻滯，腦脊液檢查及抗GM1抗體也作為常規檢查；若診斷仍有困難，則常加血清血管內皮生長因子及抗MAG抗體，甚至神經活檢及基因檢測等[20,21]。

3 慢性軸索性多發性神經病變

慢性特發性軸索性多發性神經病(chronic idiopathic axonal polyneuropathy,CIAP)為慢性軸索性多發性神經病變的常見類型，臨床常表現為中老年人緩慢進展的感覺或感覺運動性周圍神經病變，單純運動性神經病則較少見。CIAP的主要病理特點是有髓神經纖維出現不同程度的軸索損害，伴或不伴有髓鞘損害，關于其是否為CIDP的軸索變異型尚有爭論，以鑒別診斷為主。對于以運動性病變為主的軸突性多發性神經病，則以肌無力、肌萎縮及反射功能減退為主，臨床常需通過神經電生理檢查以及神經活檢，甚至需要基因檢測才能與HMSN等疾病相鑒別。

4 慢性單純感覺性神經病變

慢性單純感覺性神經病變主要表現為感覺性共濟失調和本體感覺喪失，早期與DSP癥狀相似難以區分，常見于干燥綜合征[22]、副腫瘤性周圍神經病[23]、HIV[24]、某些結締組織病及遺傳病[25]等。干燥綜合征作為一種自身免疫性疾病，累及周圍神經系統[26]，神經電生理檢查常表現為感覺神經傳導速度及動作電位波幅異常，若有癥狀而肌電圖正常，則需考慮小纖維神經病變的可能。臨床上可檢測風濕免疫指標及外分泌腺功能、唇腺活檢以及剪切波彈性成像等，以排除干燥綜合征。副腫瘤性周圍神經病臨床表現缺乏特異性，周圍神經損害癥狀多在原發腫瘤確診前出現，容易漏診或誤診，因此在進行肌電圖及神經活檢等相關檢查的同時，也應進行血清學檢查以排除其他病因。此外，近年研究發現，周圍神經病變在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中也有一定的患病率，臨床癥狀以感覺異常和疼痛為主[27]，但其發病機制和危險因素尚不明確[28]。從肌電圖特征上看，多見軸索多發性神經病變，也有研究發現存在脫髓鞘改變[29]。研究表明，在皮膚活檢中可見表皮神經纖維密度下降和真皮神經纖維斷裂，并在腓腸神經活檢中發現磷酸化α突觸核蛋白沉積[30]。另外有研究證實，血清同型半胱氨酸是PD患者發生周圍神經病變的獨立危險因素[27]，因此，在臨床診斷PD周圍神經病變時也需注意血清學檢查。

5 小纖維和自主神經病變

臨床常用的神經傳導速度、肌電圖等電生理檢查只能反映大纖維神經的功能狀態，而對小纖維神經病變(small fiber neuropathy,SFN)的敏感性差，因此SFN的診斷更復雜[31]。SFN的典型癥狀包括異常疼痛、痛溫覺缺失，和(或)自主神經功能障礙(如心律失常、出汗異常、便秘及尿潴留等)。目前可用于診斷SFN的輔助檢查包括皮膚活檢、定量感覺測定(quantitative sensory test,QST)、定量催汗軸突反射測試(quantitative sudomotor axon reflex test,QSART)、接觸性熱痛誘發電位(contact heat evoked potential,CHEP)、CCM、SSR等[32]。其中，皮膚活檢是診斷SFN的主要方法，并定量分析單位長度或單位面積表皮內神經纖維密度和平均樹突長度，顯示神經纖維的再生和修復情況、監測病情進展。臨床上SFN癥狀不典型，病因復雜，需與上述疾病鑒別。而自主神經病變常伴隨SFN出現，但也可單獨出現，此時則需考慮自身免疫性自主神經病或遺傳病等。

6 結 語

本文通過敘述慢性周圍神經病的不同類型，表明除了典型DSP可以僅依據病史、臨床癥狀和體征診斷外，其他類型尚需依賴必要的輔助檢查。實驗室檢驗可作為初篩，神經電生理等器械檢查則有利于確定周圍神經病的類型。不同類型疾病需通過不同的輔助檢查明確診斷及病因，做到早診斷、早干預、早治療，才能切實提高患者生活質量。