血尿酸水平與急性腦梗死腦白質病變的相關性研究

李春芳，苗青，胡林壯，郭莎莎，張干

作者單位：蚌埠市第三人民醫院神經內科，安徽 蚌埠233000

腦白質病變（white matter lesions，WMLs）是由Hachinski提出的一個影像學概念，其是位于腦室旁及半卵圓中心的斑片或彌散狀病灶，在磁共振成像（MRI）T2加權像及液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）呈高信號病變。缺血性腦卒中病人多并發WMLs，其不僅與腦梗死初發與復發相關，也在急性期推進梗死進程及出血轉化中起重要作用，可顯著影響遠期預后［1］，并且會引起認知功能障礙［2］，步態平衡障礙及抑郁等一系列癥狀，給病人的生活質量帶來較大的影響。目前，WMLs發病機制尚不清楚，積極尋找可有效預測WMLs發生的危險因素是一項非常有意義的工作。對急性缺血性卒中病人WMLs病變程度及部位與血尿酸水平研究暫不確切，本研究使用Fazekas量表［3］評估WMLs，研究急性缺血性卒中病人血尿酸水平與WMLs的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續選取2016年6月至2018年6月蚌埠市第三人民醫院神經內科收住的急性腦梗死病人659例為研究對象，全部病人均經頭顱核磁共振檢查證實為新發腦梗死，其中首發病人413例。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.1.1 入選標準 本研究為橫斷面回顧性研究，不限性別，年齡≥30歲；符合缺血性卒中的診斷標準［4］；經影像學檢查證實存在新發梗死灶；

1.1.2 排除標準 近期有食用海鮮等高嘌呤食物或服用降尿酸藥物者；合并急性感染、免疫相關性疾病、惡性腫瘤者；有嚴重肝腎功能損害者。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI檢查及分組 所有病人完成頭顱核磁檢查，包括T1加權成像、T2加權成像和FLAIR成像，采用Fazekas量表［3］對WMLs嚴重程度進行評價。按照部位對腦室旁白質病變及深部白質病變進行評分，WMLs的影像學評分由兩名影像學專業醫師共同完成。評分標準如下：①腦室旁白質病變：0分（0級、無腦白質病變）：腦室旁無異常高信號；1分（1級、輕度）：側腦室前后腳附近白質病變，其成像特征略有改變，如點線樣、帽狀等；2分（2級、中度）：光暈狀病變；3分（3級、重度）：白質病變程度重，甚至延伸到皮質下白質。②深部白質病變：0分（0級、無腦白質病變）：皮質白質下無異常高信號；1分（1級、輕度）：呈點狀改變；2分（2級、中度）：部分融合的點狀病灶；3分（3級、重度）：病變的白質較重，可見皮質下深部融合的斑點以及斑片的較大面積的白質病變。按照綜合得分分組：無WMLs病變組（0分）、輕度WMLs病變組（1～2分）、中度WMLs病變組（3～4分）、重度WMLs病變組（5～6分）四個組。

1.2.2 血生化指標檢測 病人于次日清晨采集空腹靜脈血，測定血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及血尿酸等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，計量資料用s表示，方差齊的計量資料組間均數比較采用ANOVA方差分析，方差不齊及不符合正態分布的資料則應用非參數Kruskal-Wall的方法統計。有序計數資料用例（%）表示，組間比較采用秩和檢驗；危險因素分析采用多因素logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線比較 共納入659例，其中男性432例，女性227例，年齡范圍為32～95歲，年齡（66±12）歲。按照腦白質病變嚴重程度分組，其中無WMLs組29例，輕度WMLs組425例，中度WMLs組145例，重度WMLs組60例。組間比較發現年齡、既往腦梗死病史、冠心病、總膽固醇水平、HDL水平及血尿酸水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 WMLs危險因素分析 將所有入組病人分成無WMLs組和WMLs組，將基線統計差異有統計學意義的因素（相關危險因素）為自變量進行二分類logistic回歸分析，結果顯示，對WMLs具有顯著影響的是年齡、既往梗死病史（P＜0.05）。見表2，3。

2.3 WMLs不同病變程度分組危險因素分析 分別以WMLs各組為因變量，將基線統計差異有統計學意義的因素為自變量進行回歸分析，見表4。結果提示年齡（P＝0.027）是輕度WMLs的獨立危險因素，見表5；年齡和既往腦梗死病史是中度WMLs的獨立危險因素，見表6；年齡、既往腦梗死病史和血尿酸水平是重度WMLs的獨立危險因素，見表7。

表1 不同程度腦白質病變急性缺血性卒中659例基線資料分析

表2 急性缺血性卒中659例相關變量賦值表

表3 急性缺血性卒中659例腦白質病變危險因素回歸分析

表4 不同程度腦白質病變（WMLs）急性缺血性卒中630例相關變量賦值表

表5 輕度腦白質病變425例危險因素回歸分析

表6 中度腦白質病變145例危險因素回歸分析

表7 重度腦白質病變60例危險因素回歸分析

2.4 WMLs不同病變部位與血尿酸水平關系 本研究中無WMLs 29例，僅PWMLs 109例，僅DWMLs 60例。無WMLs組血尿酸水平為（285.14±53.06）μmol/L，PWMLs組血尿酸水平為（321.36±102.65）μmol/L，DWMLs組血尿酸水平（315.47±84.65）μmol/L，對三組病人血尿酸水平進行組間比較，結果提示三組病人血尿酸水平均差異無統計學意義（F＝1.794，P＝0.169）。

混合病變病人461例，其中輕度混合病變組256例，中度145例，重度60例，輕度混合病變組血尿酸水平為（338.63±87.53）mmol/L，中度混合病變組血尿酸水平為（339.51±95.81）mmol/L，重度混合病變組血尿酸水平為（363.78±86.40）mmol/L，將混合病變各組及無WMLs組進行組間比較，結果提示僅重度混合病變組血尿酸水平較無病變組明顯升高，差異有統計學意義（F＝4.993，P＝0.007），其他各組之間血尿酸水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究發現，在急性缺血性卒中病人中，年齡越大，既往腦梗死比例越高，尿酸水平越高其腦白質病變程度越重。經多因素回歸分析后，高血尿酸水平是急性缺血性卒中病人并發重度WMLs的獨立危險因素。

WMLs對缺血性卒中及認知功能障礙有非常重要的影響。WMLs的發生和進展直接增加卒中發生風險［5］，合并WMLs的缺血性卒中病人在抗凝或溶栓治療后更易發生腦出血［6］，且WMLs嚴重的病人發生病情惡化的風險更高［7］，并會對近期預后產生不良影響［8］，以上均表明WMLs是老年病人腦血管意外死亡的危險因素。一項針對腦小血管病病人的研究提示位于丘腦前輻射及額部胼胝體放射區的WMLS造成病人執行功能、視運動速度及記憶等認知功能領域缺損［9］。李衍芳等［10］對腦小血管病病人研究發現輕度認知損害組UA水平與MoCA總分、視空間與執行能力、記憶、語言呈負相關。值得注意的是腦白質病變足夠嚴重時會直接出現癡呆，逐漸進展的腦白質病變則高度提示有可能進展至癡呆［2］。對于WMLs的病因研究從未停止過，對其組織病理的研究可更好發現微觀結構改變，有利于尋找病因。近期一項采用免疫熒光及免疫組化方式在組織病理學層面的研究發現WMLs存在微血管病變，血漿蛋白滲漏導致微血管內皮受損、血管袋形成，從而導致微血管重塑［11］。

年齡是腦白質病變公認的獨立危害因素［12］，特別是腦室周圍白質病變與年齡關系密切［13］。本研究同樣發現年齡與不同嚴重程度腦白質病變均有相關性，且校正其他因素后仍有統計學意義。首先，高齡所伴隨的腦小動脈硬化，當腦灌注減低時硬化的血管無法保證腦白質足夠的血供而出現缺血損害。其次，腦白質區纖維主要由蛋白-髓鞘堿性蛋白和卵磷脂構成，隨年齡的增長髓鞘堿性蛋白及卵磷脂逐漸減少，最終形成脫髓鞘改變［14］；另有研究提及高齡導致的缺血損傷后可出現血腦屏障破壞，導致腦脊液白蛋白和IgG滲漏，引起腦白質微觀結構改變［15］。

本研究的結果還表明既往腦梗死病史為WMLs的一項影響因素，經回歸分析后既往腦梗死病史仍與中度及重度WMLs病人獨立相關。腦梗死多合并大動脈粥樣硬化改變，當血流動力學發生改變，血管內皮不穩定斑塊可脫落形成栓子導致動脈-動脈栓塞，若同時有腦血流量下降及微栓子清除能力降低，即可形成局部腦組織缺血。腦室旁白質主要由室管膜下或紋狀體動脈的終末支血液支配，穿通動脈側支循環較少，若缺血發生則代償差，該區域更易受低灌注的影響，故認為缺血是白質受損的一個重要影響因素。

尿酸是機體內嘌呤代謝的終產物，當體內嘌呤代謝紊亂、能量代謝異常及腎臟對尿酸的排泄障礙時，血尿酸水平升高［16］。血尿酸對腦白質的影響主要通過以下幾個方面：首先高尿酸血癥與腦卒中關系密切，劉偉等［17］發現血尿酸水平是青年缺血性卒中的新的影響因素，高尿酸血癥與高血壓、動脈粥樣硬化等腦卒中危險因素關系緊密［18-19］，并參與腦梗死急性期腦組織損傷的級聯反應，影響卒中預后［20］，繼而對WMLs的形成發揮作用。其次高血尿酸水平可引起氧自由基增加［21］，激活多個臟器及血管平滑肌系統的NK-KB（核因子-KB）體系，從而激活細胞因子，導致炎癥細胞的滲漏，損傷血管內皮細胞［22］；除此之外，尿酸還會引起其他級聯炎癥反應，包括激活ERK、MAPK絲裂原活化蛋白激酶、COX-2、PDGF等引起氧化應激反應、激活血小板-凝血系統級聯反應、促進血管平滑肌細胞凋亡［23］，從而損傷腦微血管內皮、破壞血腦屏障，導致血液滲漏，形成WMLs。Sun等［24］一項研究提示高血尿酸水平增加腦室旁白質病變的風險。楊得獎等［25］研究提示重度WML組的血尿酸水平及高尿酸血癥比例均高于無或輕度WML組，但該研究未細化分組，且未對病變部位進行研究。本研究提示血尿酸并非輕度及中度腦白質病變的獨立危險因素，考慮輕度及中度WMLs病變程度較輕，存在多因素共同作用，尿酸對血管內皮損傷尚未達到可被量化及出現統計學差異的程度。而對于存在重度WMLs的急性腦卒中病人，高尿酸血癥是其發生的獨立危險因素。目前對腦小血管病及腦梗死（未區分急性與非急性）病人WMLs與血尿酸水平研究均提示兩者存在正相關性［26-27］，但對于非急性腦梗死病人WMLs與血尿酸水平的研究相對較少，有項研究［28］提示血尿酸水平與非急性腦梗死病人WMLs嚴重程度亦顯著相關，但研究樣本量較少，仍需更大的樣本、更多的研究來證實上述觀點。目前尚未有對急性腦梗死與非急性腦梗死病人WMLs之間的血尿酸水平的對照研究，這將是下一步研究的一個方向，以探討兩組之間是否差異有統計學意義以更加精確的指導臨床。

根據病變部位不同可將WMLs分為腦室旁白質病變（periventricular white matter lesions，PVWMLs）及深部白質病變（deep white matter lesions，DWMLs），目前認為兩者的組織病理學不盡相同［29］，且在臨床表現上PNWML與認知障礙有更強的相關性，DWML與情緒障礙有關。本研究中對于腦白質病變部位的分析發現，單純腦室旁白質病變及單純皮質下白質病變與無白質病變病人的血尿酸水平比較結果差異無統計學意義。對于混合病變組而言，僅重度混合病變組即重度WMLs組血尿酸水平與無WMLs組之間差異有統計學意義，而混合病變組內各亞組血尿酸水平差異無統計學意義。單純部位腦白質病變的病人一般WMLs總體病變程度較輕、血尿酸水平較低，故差異無統計學意義。另本研究中分析單純病變部位的病例僅196例，需擴大樣本量及細化評分方法進行研究。

綜上所述，本研究發現高齡及既往梗死病史與急性腦梗死病人并發腦白質病變成正相關，高血尿酸水平是急性腦梗死病人伴發重度WMLs的獨立危險因素。但本研究仍有些局限性，如既往梗死病史作為WMLs一項危險因素，并未深入探討梗死次數及梗死體積對WMLs的影響。另本研究一個橫斷面研究，未對病人進行追蹤隨訪，今后可縱向對高尿酸血癥及進行相關治療后進行隨訪及對比性研究，探討其對卒中病人WMLs進展的影響。