骨髓增生異常綜合征伴單系病態造血66例臨床特征分析

楊永，黃琨

作者單位：1蘇州弘慈血液病醫院血液科，江蘇 蘇州215100；2張家港市第一人民醫院血液科，江蘇 張家港215600

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性疾病，特點是髓系細胞病態造血、無效造血、難治性血細胞減少以及高風險向急性髓系白血病（AML）轉化［1］。2008年WHO對MDS的分類增加了難治性血細胞減少伴單系病態造血（refractory cytopenia with unilineage dysplasia，RCUD），其中包括難治性貧血（refractory anemia，RA）、難治性中性粒細胞減少（refractory neutropenia，RN）、難治性血小板減少（refractory thrombocytopenia，RT）3 個亞型［2］。而 2016 年WHO新分型［3］中，首次提出MDS伴單系病態造血（MDS with single lineage dysplasia，MDS-SLD），將RCUD大部歸為了MDS-SLD。該組疾病總體發病率較低，近年來亦有部分文獻報道探索其臨床特征［4-7］及治療方案［8-11］，但病例數均較少，我們統計了近年收治的MDS-SLD病人66例，旨在探討其臨床特征及預后差異，以及2016年WHO新指南［3］對MDSSLD定義的合理性及必要性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例 收集2012年1月至2017年10月于蘇州弘慈血液病醫院及張家港市第一人民醫院就診的MDS病人66例，所有病人均達到MDS-SLD診斷標準。按照2008年WHO的RCUD診斷標準58例符合，另有8例無法分類。MDS-SLD病人中男性32例，女性34例，年齡范圍為8～86歲，中位年齡54歲。RCUD病人中男性28例，女性30例，年齡范圍為8～86歲，中位年齡53歲。RCUD病人中RA28例，男12例，女16例，年齡范圍為17～81歲，中位年齡54歲；RN10例，男3例，女7例，年齡范圍為34～86歲，中位年齡57歲；RT20例，男13例，女7例，年齡范圍為8～82歲，中位年齡47歲。病人臨床特征見表1。

MDS的診斷依據2007年維也納診斷標準［12］、2008年WHO分型標準［2］及2016年WHO 分型標準［3］。RCUD診斷參照WHO2008標準，MDS-SLD診斷參照WHO2016標準。

單學科服務產品一般會在本領域內會盡量匯總高質量資源與全文，保障更新速度，以求滿足領域內最新最重要的研究需求；

由于學校處于轉型發展的初級階段，校企合作也是在逐步推進中，缺乏完善的制度建設和保障機制。例如，如何評估校企合作的效果，如何保障合作經費的使用，如何對實習學生進行有效管理，如何監督合作辦學過程。從目前來看，學校的質量保障體系和評估監督體系尚不完善，這些問題亟待解決。

按照2008年WHO診斷標準，診斷為RCUD時，根據骨髓病態造血的系列，一般應具體為RA、RN、RT某一亞型。本次研究的66例病人中，58例達到RCUD診斷標準，另有8例因骨髓病態造血與外周血細胞減少不一致，無法確定為RCUD某一亞型。其臨床資料見表2。

(1)做好車門后密封膠條日常防老化保養，及時更換老化變形的車門后密封膠條。門頁開關時，后密封膠條與車體發生摩擦異響主要是由于門頁下方內側磨耗條磨耗到限，門頁向車體靠攏，導致異響發生。不能通過切割后密封膠條解決該異響故障，應及時更換磨耗到限的磨耗條(見圖9)。

A New Design Method for Realizing Accurate Track of Hybrid-driven Five-bar Mechanism

2 結果

2.1 外周血象 所有病人外周血均未見原始細胞。

8例非RCUD病人中1例為-Y，1例為-7附加另一種異常。

RCUD病人中外周血表現為單系減少25例（43%），兩系減少33例（57%）。RA病人中兩系減少15例（54%），其中合并中性粒細胞減少（＜2×109/L）3例，合并血小板減少（＜100×109/L）12例。RN病人中兩系減少7例（70%），其中合并貧血（Hb＜110 g/L）4例，合并血小板減少3例。RT病人中兩系減少11例（55%），其中合并中性粒細胞減少6例，合并貧血5例。

與AHP方案不同的是，AHT方案中外界輸入熱量進入蒸發器和發生器。故而，與AHP方案中采用相同的分析思路，必須保證蒸發器和發生器的換熱效率。同時，本方案中吸收器和冷凝器的換熱效果可通過平衡換熱面積與鍋爐給水（冷卻水）流速來實現。

2.2 骨髓象 根據WHO分型標準，MDS-SLD及RCUD的骨髓象類似，即要求骨髓涂片中僅單系病態造血且≥10%，其他髓系無明顯病態造血（＜10%），原始細胞＜5%，環狀鐵粒幼紅細胞＜15%。2016新分型標準將環狀鐵粒幼紅細胞≥5%且＜15%、SF3B1突變陽性歸為MDS伴環狀鐵粒幼細胞增多（MDS with ring sideroblasts，MDS-RS）。58例RCUD病人中54例骨髓涂片中僅有單系病態造血且大于10%，有4例可見到累及另一系的病態造血，但均未達到10%：1例RT合并紅系病態造血，1例RA合并粒系病態造血，2例RN分別合并有紅系病態造血、巨核系病態造血。RCUD病人病態造血與累及的血細胞減少相對應。8例非RCUD病人中有1例表現為粒系病態造血＞10%，巨核系病態造血＜10%，其余均為單系病態造血，達到顯著病態造血系列與減少的血細胞系列并不對應。

1.2 統計學方法 應用統計軟件SPSS 22.0分析數據，計量資料用中位數表示。多個樣本構成比的比較采用χ2檢驗和Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

RN病人中性粒細胞絕對值均＞0.5×109/L，未見達粒細胞缺乏程度者。

8例非RCUD病人中外周血表現為單系減少2例（25%），兩系減少6例（75%）。4例為貧血合并中性粒細胞減少，2例為貧血合并血小板減少。

RT病人中血小板計數≥20×109/L有14例，嚴重血小板減少（＜20×109/L）有6例（30%）。

RA病人輕度貧血，血紅蛋白（Hb）水平110～90 g/L有4例（14%），中度貧血（Hb 89～60 g/L）有13例（46%），重度貧血（Hb 59～30 g/L）有11例（39%）。中重度貧血病人占86%。

表1 骨髓增生異常綜合征伴單系病態造血（MDS-SLD）66例的臨床特征

表2 非難治性血細胞減少伴單系病態造血8例臨床資料

2.5 隨訪 隨訪至2018年5月，隨訪時間范圍為5～66個月，中位隨訪時間40個月，1例RA病人于確診后6個月轉為MDS伴多系病態造血（MDS with multilineagedysplasia，MDS-MLD），另有2例RA病人均于確診后12月進展為MDS-MLD。1例RT病人于確診后32個月轉為MDS-MLD（該例病人合并兩種染色體核型異常），1例女性RT病人，確診時僅有8歲，確診后42月轉為MDS-MLD。1例RN病人確診后6個月轉為MDS-MLD，3個月后進展為AML，15個月后該例病人死亡。疾病進展中位時間為12個月（6～42個月），進展比例9%。另有7例失訪，其余病人隨訪期內病情穩定無進展。

MDS-SLD病人中外周血表現為單系減少27例（40.9%），兩系減少39例（59.1%）。

MDS-SLD病人中20例（30%）合并染色體異常，染色體預后良好占20%，預后中等70%，預后差10%。

MDS-SLD組與RCUD組異常染色體比例分別為30%（20/66）、31%（18/58），差異無統計學意義（χ2＝0.008，P＞0.05）。兩組病人中染色體異常者IPSS-R細胞遺傳學預后各組間比例差異無統計學意義（P＞0.05）。病人IPSS-R細胞遺傳學預后分組見表3。

表3 骨髓增生異常綜合征伴單系病態造血（MDS-SLD）和難治性血細胞減少伴單系病態造血（RCUD）中染色體異常病人IPSS-R細胞遺傳學預后分組/例

2.4 預后分型 根據國際預后積分系統（IPSS）［14］及IPSS-R［13］分別對病人作出預后分類，其結果見表4，5。

表4 骨髓增生異常綜合征伴單系病態造血（MDS-SLD）和難治性血細胞減少伴單系病態造血（RCUD）病人國際預后積分系統（IPSS）預后分類/例

IPSS分組中，僅非RCUD組1例為中危-2組，屬于較高危組，其余均為較低危組（低危及中危-1組）。IPSS-R分組中，僅1例RT病人為高危組，屬于較高危組，其余均為較低危組（極低危、低危及中危組）。

表5 骨髓增生異常綜合征伴單系病態造血（MDS-SLD）和難治性血細胞減少伴單系病態造血（RCUD）病人國際預后積分系統-R（IPSS-R）預后分類/例

IPSS、IPSS-R預后分組中，RA、RN、RT各組間比例均差異無統計學意義（均P＞0.05）。非RCUD與RCUD各組間比例差異無統計學意義（均P＞0.05）。MDS-SLD與RCUD各組間比例差異無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 染色體 RCUD病人中共有18例有染色體異常，1例RT病人合并兩種染色體異常，其余均為單一染色體異常。預后良好3例（其中極好2例，好1例）（17%），預后中等14例（78%），預后差1例（6%），以預后中等為主。三組病人（RA、RN、RT）異常染色體比例分別為25%、50%、30%，差異無統計學意義（χ2＝2.167，P＞0.05）。三組病人中染色體異常者修訂的國際預后積分系統（IPSS-R）［13］細胞遺傳學預后各組間比例差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

2016年WHO分型標準中，將單純5q-伴另一細胞遺傳學異常（非-7或7q-），和環狀鐵粒幼紅細胞≥5%且＜15%且SF3B1突變陽性的病例，既往符合RCUD分型標準，現單獨分別劃為MDS伴單純5q-（MDS with isolated del（5q）），及MDS-RS-SLD。

RCUD病人中，老年、中青年、兒童病人各占28%、66%、7%，年齡最小者初診時僅8歲，提示此類疾病在青少年人群中并不少見。

當前，科技發展迅速，各種教具不同出現，為教師創新實驗教學方法提供前所未有的便利.然而教學過程中，部分教師認為只要在課堂上完成實驗即可，因此，不注重教學方法的創新，教學方法單一，一定程度上降低演示實驗的趣味性，無法調動學生的思考熱情，導致教學效果大大折扣.

66例病人中外周血表現為單系減少27例，兩系減少39例，提示此類疾病外周血一系或兩系減少均為常見。然而該組病人骨髓中并無相應病態造血，提示導致病人外周血細胞減少的多因素性和復雜性，而并非與病態造血所一致。病人血細胞的減少以貧血最為突出，RA病人中重度貧血占86%，RT病人嚴重血小板減少占30%，RN病人粒細胞的減少不甚顯著，未見到有達到粒細胞缺乏者。

MDS-SLD和RCUD各有20例、18例合并染色體異常，染色體異常比例分別為30%、31%，提示低危MDS中染色體異常并不少見，但以預后良好及中等為主。

從轉換效果看，采用線性轉換措施，能保留裂縫各項細節，拉開背景和裂縫之間的灰度值差值，對裂縫識別及圖像處理均十分有利。采用直方圖轉換措施能確保圖像灰度實際分布達到均勻化，但會使裂縫區寬度及灰度增加，使計算結果和實際值產生很大偏差。由此可以看出，線性轉換可以對圖像進行有效處理。

IPSS及IPSS-R預后分組中，較低危組病人比例達到99%。至隨訪期止，6例病人出現疾病進展（9%），其中1例轉為AML（2%），疾病進展中位時間為12個月，提示該組病人總體預后良好。

目前，貴州省磷石膏綜合利用途徑單一，主要集中于水泥、建材領域。然而由于我國水泥行業產能已嚴重過剩，隨著國家淘汰水泥產能、壓縮水泥產量措施的逐步落實，作為水泥生產輔料之一，磷石膏制備水泥緩凝劑也必將受到影響；磷石膏生產紙面石膏板等建材產品，對磷石膏消耗量小、產品附加值低，且由于企業大多位于偏遠地區，遠離石膏消費市場，運輸成本限制了銷售半徑。

我們發現有8例病人骨髓中表現為巨核系或粒系病態造血（＞10%），而外周血中血小板計數或中性粒細胞計數均正常，提示病態造血與外周血細胞減少并無對應關系。該8例病人與58例RCUD病人間男女比例、60歲以上病人比例、異常染色體病人比例、IPSS-R細胞遺傳學預后分組以及IPSS，IPSS-R預后分組各組間均差異無統計學意義（均P＞0.05）。該組病人達到RCUD診斷標準，然而根據MDS2008年WHO分型方案，診斷為RCUD具體某一亞型，則又難以確定。Maassen等［15］的研究亦發現，196例RCUD病人中，RN為9%，RT僅6%，RA、RN、RT間預后并無差異，且骨髓病態造血與外周血細胞減少沒有相關性，建議將三者合并。在2016年MDS WHO新分型［3］中，已不再對RCUD作出細分，而統一命名為MDS-SLD，這8例病人則恰好能夠納入。

Gyan等［16］的研究發現，按照WHO2008年分型標準，僅伴有單系血細胞減少的MDS-RT或者RN均罕見，診斷為RCUD的極少；Strupp等［17］的研究亦支持取消RCUD，而采用新的MDS-SLD分型標準。我們通過臨床特征對照，比較RCUD和MDS-SLD外周血象減少系列及減少程度，骨髓病態造血，染色體核型，預后分組以及隨訪結果，均顯示兩組間差異無統計學意義。另8例無法按照RCUD分類的病人其臨床特征及預后亦類似，提示RCUD和無法按照RCUD分類的單系病態造血或單系/兩系血細胞減少的MDS可以歸為新的MDS-SLD分型標準中。因此，取消RCUD，采用新的MDS-SLD分型能夠更好地囊括相應病人群，更方便臨床應用。