替羅非班用于急性冠脈綜合征致藥品不良反應(yīng)39例分析

舒冰，方玉婷，張圣雨，沈愛(ài)宗

作者單位：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥劑科，安徽 合肥230001

替洛非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI），主要作用機(jī)制是阻止纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)和聚集。急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）指冠心病中急性發(fā)病的臨床類(lèi)型，包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。ACS有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)不穩(wěn)定斑塊松動(dòng)、裂紋或破裂后，隨之觸發(fā)血小板激活和凝血酶形成，造成血栓形成，導(dǎo)致病變血管完全性或非完全性閉塞。

對(duì)于ACS合并高危因素（cTn升高、合并糖尿病等）或有證據(jù)提示無(wú)復(fù)流或血栓負(fù)荷重的病人和P2Y12受體拮抗劑未給予適當(dāng)負(fù)荷量的病人，在雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）和抗凝治療的基礎(chǔ)上，可在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）過(guò)程中使用替羅非班［1-3］。因其作用于血小板聚集的最后共同通路，具有強(qiáng)大的抗血小板作用，可冠脈內(nèi)和靜脈給藥，目前，隨著ACS發(fā)病率及PCI數(shù)量的增加，替羅非班越來(lái)越多應(yīng)用于臨床［4］。本研究通過(guò)對(duì)39例替羅非班藥品不良反應(yīng)報(bào)告（ADR）分析，探討替羅非班致藥品不良反應(yīng)的原因、特點(diǎn)以及防治措施，從而促進(jìn)替羅非班在臨床的合理安全使用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2013年1月至2017年5月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）替羅非班用于急性冠脈綜合征致藥品不良反應(yīng)報(bào)告，共39例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 將39例ADR報(bào)告導(dǎo)入Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合Excel電子表格，回顧性分析發(fā)生ADR的病人性別、年齡、原患疾病、不良反應(yīng)名稱(chēng)、不良反應(yīng)過(guò)程、累及器官/系統(tǒng)、臨床癥狀和呈報(bào)人職業(yè)分布等。并對(duì)替羅非班所致的血小板減少不良反應(yīng)，查閱相關(guān)原始病例，給予重點(diǎn)分析。

2 結(jié)果

2.1 病人性別與年齡分布 39例替羅非班所致ADR報(bào)告中，男性33例（84.62%），女性6例（15.38%）；病人年齡最大者83歲，最小者43歲（以ADR發(fā)生時(shí)的年齡計(jì)算）；70～80歲年齡段ADR發(fā)生率最高，占33.33%。結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 急性冠脈綜合征應(yīng)用替羅非班發(fā)生藥品不良反應(yīng)報(bào)告（ADR）病人39例年齡與性別分布

2.2 藥品情況 39例ADR報(bào)告中，35例為鹽酸替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328，批號(hào)20060626、20090786、2011304022、211204012、211209011、211304012、211304022、21140404、21140501、21141001、21150301、21160501、21161102），2例為鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，批號(hào)211209022），1例為鹽酸替羅非班注射液（DSM PharmaceuticalsInc注冊(cè)證號(hào)H20140397，批號(hào)21140404），1例也為鹽酸替羅非班注射液（Iroko Cardio Australia Pty Ltd.注冊(cè)證號(hào)H20150589，批號(hào)211209022），規(guī)格均為：50 mL∶12.5 mg，給藥途徑均為微泵給藥。

2.3 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 39例病人中共發(fā)生45例次ADR，累及血液系統(tǒng)（29例，64.44%）、消化系統(tǒng)（4例，8.89%）、呼吸系統(tǒng)（4例，8.89%）、全身癥狀（4例，8.89%）、泌尿系統(tǒng)（2例，4.44%）、用藥部位損害（1例，2.22%）和女性生殖系統(tǒng)（（1例，2.22%）。臨床表現(xiàn)以出血最常見(jiàn)，共計(jì)32例（占71.11%），其次為血小板減少（8例，17.78%）。32例出血中，主要為輕微出血（20例，62.50%）及次要出血（12例，37.50%）。8例血小板減少中，嚴(yán)重血小板減少2例，一般血小板減少6例。見(jiàn)表2。

表2 急性冠脈綜合征應(yīng)用替羅非班39例發(fā)生藥品不良反應(yīng)報(bào)告（ADR）累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.4 血小板減少情況 對(duì)8例血小板減少情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括病人年齡、體質(zhì)量、血小板計(jì)數(shù)、時(shí)間相關(guān)性以及處理，具體見(jiàn)表3。

表3 急性冠脈綜合征應(yīng)用替羅非班39例藥品不良反應(yīng)報(bào)告（ADR）中出現(xiàn)8例血小板減少

2.5 所患疾病、病程、ADR發(fā)生時(shí)間和合并用藥情況 39例病人中，ST段抬高型心肌梗死18例（46.15%），非ST段抬高型心肌梗死7例（17.95%），不穩(wěn)定性心絞痛14例（35.90%）。替羅非班于入院第1天用藥19例（48.72%），第2天11例（28.21%），第 3～5天7例（17.95%），第 6～9天 2例（5.13%）。ADR發(fā)生于替羅非班用藥24 h內(nèi)9例（23.08%），48 h內(nèi)18例（46.15%），72 h內(nèi)10例（25.64%），96 h內(nèi)2例（5.13%）。合并使用抗栓藥物（抗血小板+抗凝）的情況如下：4種（2例，5.13%），3種（30例，76.92%），2種（4例，10.26%），1種（1例，2.56%），2例無(wú)合并使用抗栓藥物。

2.6 ADR報(bào)告類(lèi)型、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)歸及對(duì)原患疾病的影響 39例ADR報(bào)告中，一般的報(bào)告34例（87.18%），嚴(yán)重的ADR報(bào)告5例（12.82%），其中1例為嚴(yán)重的胃腸道出血，1例為紅細(xì)胞減少，3例為血小板減少；根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本研究收集的39例不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)：很可能24例（61.54%），可能15例（38.46%）；對(duì)病人在發(fā)生不良反應(yīng)后的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：痊愈6例（15.38%），好轉(zhuǎn)29例（74.36%），未好轉(zhuǎn)3例（7.69%），不詳1例（2.56%）。對(duì)原患疾病的影響：影響不明顯31例（79.49%），病程延長(zhǎng)7例（17.95%），病情加重1例（2.56%）。

3 討論

3.1 病人性別和年齡分析 39例ADR中男性與女性比例為5.5：1，這與替羅非班用于ACS和PCI病人有關(guān)，ACS男性發(fā)病率明顯高于女性［5-6］，且可能由于部分女性較瘦小是出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而男性出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，醫(yī)師更傾向?qū)⑻媪_非班用于男性。這是導(dǎo)致39例ADR報(bào)表中男性比例遠(yuǎn)高于女性的主要原因，與用藥人群基線特征有關(guān)。ACS多發(fā)于老年人，而70～80歲是替羅非班所致ADR發(fā)生率最高的年齡段，提示高齡是ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3.2 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分析 替羅非班ADR主要累及血液系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)以出血和血小板減少最常見(jiàn)。這主要與替羅非班的作用機(jī)制有關(guān)，其作用于血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，被認(rèn)為是迄今最強(qiáng)的抗血小板藥物之一［7］，而血小板減少與出血息息相關(guān)。

目前GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制多認(rèn)為有以下兩種免疫機(jī)制［8］：（1）血液中預(yù)先存在血小板表面抗體，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以誘發(fā)血小板表面糖蛋白受體變構(gòu)，導(dǎo)致新的抗原決定簇產(chǎn)生，即原先在蛋白質(zhì)三維空間內(nèi)部深處的結(jié)構(gòu)域和亞基由于受體三維空間結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)突然暴露在外部，從而被抗體識(shí)別，引起免疫反應(yīng)。（2）血小板的再分布，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后，導(dǎo)致拮抗劑-受體復(fù)合物空間構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被肝臟識(shí)別，誘導(dǎo)肝攝取和從循環(huán)中清除。

也有人提出第三種假說(shuō)［9］：替羅非班注射劑中的不溶性顆粒吸附血小板聚集，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降，之后隨著藥物顆粒的溶解，被吸附的陳舊血小板逐漸解離、脫吸附，造成血小板計(jì)數(shù)回升。該假說(shuō)有待進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

3.3 出血情況與病程和合并用藥分析 本研究GPI導(dǎo)致的32例出血中，主要為輕微出血（牙齦出血、鼻衄），與相關(guān)研究一致［10］。處理措施基本為停藥觀察，部分給予局部壓迫止血和對(duì)癥處理，病人出血癥狀都得到改善。僅有1例嚴(yán)重的胃腸道出血，立即停用替羅非班和低分子肝素，并給予埃索美拉唑和生長(zhǎng)抑素處理后好轉(zhuǎn)。提示在發(fā)生出血不良反應(yīng)時(shí)，要根據(jù)出血的嚴(yán)重程度，做好相應(yīng)處理，同時(shí)應(yīng)注意藥物的相互作用，停用懷疑和相關(guān)并用藥品。

ACS為急性起病，機(jī)體常伴隨應(yīng)激反應(yīng)，在發(fā)病的1～2 d內(nèi)病人本身的出血風(fēng)險(xiǎn)較高，且ACS病人發(fā)病初期大都進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板和抗凝治療，而替羅非班在此基礎(chǔ)上使用則容易導(dǎo)致出血。因此，替羅非班所致出血ADR與病程也存在一定關(guān)聯(lián)。本研究中替羅非班聯(lián)合使用3種抗栓藥物的比例高達(dá)76.92%，說(shuō)明隨著合并抗栓用藥的種類(lèi)增多，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。

3.4 血小板減少情況分析 GPI類(lèi)藥物誘導(dǎo)的血小板減少發(fā)生率為0.5%～5.6%［11］，其中替羅非班致血小板減少的發(fā)生率在0.5%～5%［12］，其引起重度血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）的發(fā)生率約為0.2%～0.5%［13-14］。本研究中，8例替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥中，男性∶女性=7∶1，發(fā)現(xiàn)ADR的時(shí)間為2 h～27 h，與王靜等［12］的研究基本一致。

8例血小板減少病人，有3例給予停藥，5例給予停藥和地塞米松處理，與我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦不同。由于糖皮質(zhì)激素具有升高血糖、水鈉潴留、誘發(fā)潰瘍等不良反應(yīng)，目前在急性心肌梗死的治療中不推薦使用糖皮質(zhì)激素［15］。同時(shí)由于GPI誘導(dǎo)的血小板減少，一般停藥后平均2.1 d血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)。因此，一旦發(fā)生嚴(yán)重血小板減少，首先停用GPI。如血小板計(jì)數(shù)低于＜10×109/L或發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，立即輸注血小板，停藥后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)時(shí)可輸注免疫球蛋白［7］。

本研究中8例血小板減少病人，7例在使用替羅非班之前血小板計(jì)數(shù)都偏低，1例未做血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)。而專(zhuān)家共識(shí)和說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用替羅非班，提示臨床應(yīng)嚴(yán)格把握替羅非班的適應(yīng)證，并注意識(shí)別不良反應(yīng)高危人群：活動(dòng)性消化性潰瘍、血小板減少、合用抗凝藥物、侵入性操作、腎功能受損、低體質(zhì)量、高齡、劑量過(guò)大均可增加病人出血風(fēng)險(xiǎn)［16］。

3.5 規(guī)范用藥加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù) 規(guī)范化使用替羅非班不僅有助于減少主要心血管事件（MACE）發(fā)生，而且可以降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。在用藥24～48 h內(nèi)要密切觀察病人有無(wú)出血傾向等，尤其是針對(duì)合并用藥的高齡女性。同時(shí)也要加強(qiáng)對(duì)ADR的監(jiān)測(cè)工作，醫(yī)務(wù)人員要做到實(shí)時(shí)上報(bào)，杜絕不報(bào)或漏報(bào)現(xiàn)象；規(guī)范報(bào)告內(nèi)容，有效地形成對(duì)藥品發(fā)生ADR的預(yù)警機(jī)制。

4 結(jié)論

臨床應(yīng)加強(qiáng)替羅非班用藥安全性監(jiān)測(cè)，建議對(duì)所有使用替羅非班的病人采用CRUSADE評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高危病人嚴(yán)格把握適應(yīng)證，且血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用替羅非班，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)用藥前后相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，包括：血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積等。規(guī)范治療可更大程度地降低出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。