光療在皮膚T細胞淋巴瘤中的應用進展

周栩悅 欒超 陳崑

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院理療科，南京210042

皮膚T 細胞淋巴瘤（cutaneous T?cell lymphomas，CTCL）是一組起源于T 淋巴細胞的非霍奇金淋巴瘤，其病因及發病機制不明。目前治療的主要目的是控制癥狀并實現長期緩解。光療是通過紫外線照射皮膚以達到治療目的的一種物理療法，主要通過誘導T細胞凋亡、調控機體免疫及炎癥反應在CTCL治療中發揮作用。CTCL的惡性T細胞主要位于表皮和真皮淺層，這為光療的有效性提供了合理解釋［1］。光療的效果受多種因素影響，包括光療方法的選擇、患者皮膚光反應類型（簡稱光型）、CTCL 分型等。目前，光療的報道主要集中在蕈樣肉芽腫（MF）、Sézary 綜合征（SS）和淋巴瘤樣丘疹病（LyP）3種亞型。本文綜述各光療方法治療CTCL的作用機制、治療方案及療效。

一、光療類型

1.長波紫外線加補骨脂素（PUVA）：UVA可穿透表皮及真皮上部，與補骨脂素結合產生光毒性反應，誘導活性氧（ROS）產生、促凋亡介質p53 蛋白的激活、細胞膜功能的損傷及5-羥色胺的分泌，促進皮膚朗格漢斯細胞的遷移及肥大細胞激活，誘導T細胞凋亡，減少惡性T細胞的增殖，調節機體免疫功能［2］。Nikolaou等［3］回顧175例接受口服補骨脂素PUVA治療的早期MF患者，ⅠA期（斑片/斑塊期）患者完全緩解率為89.8%，ⅠB期（腫瘤期）為63.8%，平均復發時間分別為23個月和20個月，復發多位于紫外線難以照射的部位，如大腿內側、臀裂部。與口服PUVA相比，水浴PUVA全身不良反應較少，是對無法口服補骨脂素或對其吸收不良患者的替代療法，但對于頭部或頸部皮膚受累的患者，由于水浴補骨脂素無法有效覆蓋，治療效果較差。局部治療如外涂光敏劑進行PUVA 治療，未治療區域復發風險可能升高，一般不予推薦。

2.窄譜中波紫外線（NB?UVB）：NB?UVB 可誘導朗格漢斯細胞遷移，同時下調病變處促炎細胞因子如白細胞介素1α（IL?1α）、IL?2、IL?5、IL?6 的水平，上調抗炎因子IL?10 的水平［4］。Pavlotsky等［5］回顧117例接受NB?UVB治療的Ⅰ期MF患者，完全緩解率為80%，其中60%的患者獲得5年以上的無病生存期，該研究還發現，低于50歲及ⅠA期患者無病生存期延長。

3.體外光化學療法（ECP）：CTCL 被認為是基因驅動的癌癥，點突變率高，可表達特異性腫瘤抗原。ECP是以血漿分離置換為基礎的系統性光療，可誘導樹突細胞成熟及調節性T 細胞上調，從而針對特異性抗原產生持久的免疫調節反應［6］。患者在治療前1 h 口服0.6 mg/kg 甲氧沙林（8?MOP）后抽取5%～10%全血，分離單核細胞，用UVA 照射后將細胞重新回輸到患者體內，每天治療1 次連續治療2 d 為1 個周期，每2 ～4 周需完成1 個周期的治療，治療6 個月以上［7］。Atilla 等［8］回顧50 例接受ECP 治療的MF 患者，21 例（42%）治療后取得臨床改善，總生存期為72 個月。有研究者［7］發現，CD4/CD8 比值較低的患者可在ECP治療中獲得更大的益處，因此對于外周血腫瘤負擔較高（CD4+Th細胞數量較多）的患者，建議通過化療或單克隆抗體輔助治療減少外周血惡性T細胞水平后再行ECP治療。

4.光動力療法（PDT）：使用的紅光穿透深度達5 mm，較PUVA或NB?UVB等治療深度更深，患者達到同等療效所需療程更短。PDT 主要通過光化學反應誘導活性氧生成，經胱天蛋白酶9介導的內源性途徑誘導細胞凋亡。由于異常淋巴細胞捕獲光敏劑能力更強，PDT 可靶向作用于異常淋巴細胞，提高治療的針對性。Pileri 等［9］使用PDT 治療4 例MF，2 例為足底皮損，1 例腿部皮損，1 例恥骨區皮損，治療后4例均有緩解，其中2例完全緩解，認為PDT可作為CTCL的二線治療方案，尤其適用于單發性MF 或Paget 樣網狀細胞增生癥，因其皮損多位于難治部位如手掌、足部和恥骨區，采用傳統放射療法或手術切除術時可能導致慢性放射性皮炎、瘢痕形成等后遺癥并影響正常功能。

5.長波紫外線1（UVA1）：波譜在340 ～400 nm間，能穿透整個真皮甚至到達皮下組織上部。UVA1 可通過超氧陰離子介導的氧化損傷引發延遲或瞬時凋亡，從而誘導更大范圍的T 細胞凋亡［10］。Ad??en 等［11］采用UVA1 治療19 例ⅠA?ⅡA 期MF 患者，照射劑量為30 J/cm2，每周5 次，持續5 周，治療后12 例完全緩解，7 例部分緩解，但12 例獲得完全緩解的患者中7例在3個月內復發，6個月后所有患者均復發。UVA1雖然可使早期MF患者獲得臨床緩解，但未能維持長期緩解。

6.308 nm 準分子激光：其作用機制與UVB 類似，但誘導T 細胞凋亡的作用更強［12］。與NB?UVB 相比，308 nm 準分子激光能量高，穿透力更強，并可根據皮損調整光斑大小，具有靶向性，可避免對健康皮膚的紫外線損傷，其治療的累積劑量更少，清除速度更快，具有較高的安全性。Deaver 等［13］治療6 例難治性MF，4 例取得臨床改善，其中3 例完全緩解，認為308 nm準分子激光對早期MF的孤立性病變或位于難治解剖位置的皮損（如腹股溝或臀裂）有一定的臨床價值。

7.聯合療法：為了提高光療療效，盡可能延長緩解期和減少不良反應，可以考慮使用聯合療法。PUVA最常與干擾素α（IFN?α）或維A酸類藥物聯用。Rupoli等［14］在一項前瞻性研究中，追蹤21 例PUVA 聯合維A 酸衍生物貝沙羅汀治療的MF 患者，包括15 例早期MF 及6 例晚期MF，發現誘導階段治療后18 例（總反應率85.6%）完全緩解和部分緩解，其中早期患者14例，晚期患者4例，認為即使在臨床負擔嚴重或疾病具有侵襲性的情況下，二者聯用也能獲得積極的反應，降低不良反應。但Humme等［15］通過系統性評價聯合療法后認為，PUVA與IFN?α或維A酸類藥物聯用并不能提高總反應率。所以，目前PUVA 聯合療法的應用及療效仍有較大爭議，一般僅推薦在對PUVA 不敏感的早期患者或ⅡB?Ⅲ期（紅皮病）MF 及SS 患者中使用。Atilla 等［8］回顧50 例接受ECP 治療的MF 患者，其中36 例根據病情特征采用ECP 聯合吉西他濱、PUVA、甲氨蝶呤、貝沙羅汀、IFN 或伏立諾他治療，結果顯示，聯合療法使反應率由31%顯著增加到69%，認為維A 酸類藥物、IFN?α、PUVA 等對ECP 均有協同作用。有學者［16］建議，將表觀遺傳增強光動力療法（epigenetically enhanced photodynamic therapy，ePDT）作為CTCL的新型局部療法。CTCL的凋亡抗性與FAS等死亡受體的低表達相關，甲氨蝶呤可通過抑制其啟動子的甲基化來上調FAS 表達，恢復其對caspase 8 的易感性；ePDT 將甲氨蝶呤與傳統PDT 結合，增加CTCL 對傳統PDT 的反應，甲氨蝶呤誘導caspase 8 介導的外源性凋亡增加，與PDT 誘導的內源性凋亡協同，在CTCL 中誘導更大范圍的細胞死亡［9，16］。NB?UVB、UVA1、308 nm 準分子激光聯合應用的相關報道較少。

二、光療方案

1.光療方法：CTCL 對光療的反應與腫瘤的分期、皮損部位及皮膚光型等均有關，因此需要根據患者病情選擇個性化的光療方法。G?kdemir等［17］在一項前瞻性研究中采用NB?UVB 治療23 例MF 患者，18 例斑片期患者完全緩解，5 例斑塊期患者中3例完全緩解，可能與NB?UVB穿透深度有限相關。因此，在臨床應用中，NB?UVB 常用于治療ⅠA?ⅡA 期MF 患者斑片期皮損，而對于浸潤較深的斑塊期皮損，PUVA治療效果優于NB?UVB。歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）推薦的ⅠA?ⅡA 期（斑片期）MF 的一線治療中，PUVA及UVB治療的證據等級均為2級［18］。ⅡB?Ⅲ期MF患者真皮全層及皮下脂肪組織內有大量腫瘤細胞浸潤，僅采用PUVA照射很難完全緩解，常與IFN?α或維A酸類藥物聯用。ECP主要用于治療血液系統受累的CTCL，聯合療法作為ⅡB?Ⅲ期MF一線療法的證據等級為2級，而在SS一線治療中的證據等級為3級。ECP作為Ⅲ期MF及SS的一線療法的證據等級均為3級［18］。Fernández?de?Misa等［19］的一項多中心回顧性研究顯示，252例LyP患者平均隨訪期為52個月，其中36例接受光療（30例采用PUVA，6例采用UVB），20例完全緩解，10例部分緩解；光療患者無病生存期顯著延長（光療組中位數23個月，總體中位數11個月），但停止光療后獲得完全緩解的患者中15 例復發。Trautinger［1］認為，由于LyP具有高復發率，而低劑量口服甲氨蝶呤維持治療可長期控制LyP患者的癥狀，因此，對于需要長期治療且無相關禁忌證的LyP患者，甲氨蝶呤是優于PUVA的治療選擇。盡管PDT 及308 nm 準分子激光穿透性較強，但其對浸潤較深皮損的治療效果是否優于PUVA 及NB?UVB 缺乏足夠的研究證據，由于二者靶向性強，應考慮在對PUVA 或NB?UVB 反應較差的位于難治性部位或孤立性病變中使用。

Nikolaou 等［3］回顧227 例早期MF 患者，其中175 例用PUVA 治療，52 例用NB?UVB 治療，發現膚色深者可能存在低劑量效應，需接受更大的劑量才能達到完全緩解。美國皮膚淋巴瘤協會（USCLC）指南［20］認為，采用最小紅斑量作為劑量依據可能會導致累積劑量升高，因此建議根據Fitzpatrick皮膚類型計算劑量。對于NB?UVB療法，推薦Ⅰ型皮膚患者采用130 mJ/cm2作為初始量，增量為15 mJ/cm2；Ⅱ型為220 mJ/cm2，增量為25 mJ/cm2；Ⅲ型初始量為260 mJ/cm2，增量為40 mJ/cm2；Ⅳ型為330 mJ/cm2，增量為45 mJ/cm2；隨著Fitzpatrick 皮膚光型等級的增加，初始劑量及增量需上調，若出現疼痛或皮膚紅斑，照射劑量應保持不變或減少。而對于PUVA，建議在治療前2 h 給予口服0.6 mg/kg 8?MOP，每周UVA 照射2 ～4次，根據皮膚類型調整UVA初始劑量及增量，Ⅰ型皮膚初始量為0.5 J/cm2，Ⅱ型為1 J/cm2，Ⅲ型為1.5 J/cm2，Ⅳ型為2.0 J/cm2，如無疼痛或紅斑等不良反應，則以后每次增加0.5 ～1.0 J/cm2。臨床中一般對FitzpatrickⅠ、Ⅱ型的斑片期患者采用NB?UVB 治療，而PUVA更多應用于深膚色及浸潤斑塊期患者。

目前對于兒童及老年患者，尚無特定光療方案，一般沿用成年人方案。Bulur 等［21］回顧28 例老年MF 患者，接受PUVA治療的13例中10例完全緩解，中位療程數為39個療程，累積劑量為253 J/cm2；14 例接受NB?UVB 治療，12 例完全緩解，中位療程數為55次，累積劑量為59.3 J/cm2；值得注意的是，老年人常使用非甾體類抗炎藥和抗組胺藥，可引起光毒性和光過敏反應。在兒童CTCL 中，侵襲性CTCL 極為罕見，色素減退型MF更常見，一般疾病進展不超過ⅠB期，隨著時間推移，大多經歷復發，需要重復循環治療或維持治療。Laws 等［22］回顧28 例兒童MF 患者，盡管PUVA 與NB?UVB 治療的完全緩解率無統計學差異，但PUVA 誘導的緩解期（45.5個月）長于NB?UVB（4個月）。考慮到補骨脂素的胃腸道反應及肝毒性，傾向于對患有全身性疾病及使用多種藥物的老年患者及兒童患者采用NB?UVB治療。

2.治療階段：USCLC 指南［20］中提到，在CTCL 光療中采用清除、鞏固、維持階段療法。清除階段為從啟動光療到獲得完全緩解的劑量遞增、頻率一致的階段。USCLC 指南及EORTC共識中均將完全緩解定義為100%清除，但在大部分研究及臨床應用中，完全緩解常被定義為90% ～100%清除，由于就醫距離遠或光療不良反應等因素，患者常在未獲得100%清除時便開始減少頻率，USCLC認為這會提高復發率。為了確保在降低治療頻率前完全清除病變，可以考慮在難治部位交替使用其他皮膚局部療法如糖皮質激素、氮芥或電子束放射治療等。

CTCL臨床癥狀的清除可能早于組織學清除，此時停止光療也可能會獲得短期緩解，為了鞏固和延長緩解時間，繼續以恒定劑量頻率治療1個月以上以期獲得組織學清除的階段稱為鞏固階段。患者應在獲得臨床緩解后1 ～3 個月內重新評估，只有在維持至少1 個月未復發時才能認為獲得完全緩解，并決定下一步停止治療或是進入維持階段。

維持階段是逐漸降低光療劑量和頻率直至最終停止光療的過程，頻率一般從每周3次開始，以鞏固階段劑量持續治療4 ～8 周，然后頻率逐漸降低至每周2 次、每周1 次、每10 天1 次，最后減至每2 周1 次并將劑量下調25%。維持治療至少持續3 個月［20］。清除及鞏固階段的必要性在臨床應用中已獲得較廣泛認可，但是否進行維持階段治療及其劑量方案仍存在較大爭議。Nikolaou 等［3］隨訪227 例Ⅰ期MF 患者，其中175 例患者接受PUVA 治療，平均隨訪50.07 個月，發現維持治療對復發率影響不大，但可以延長復發間隔時間。Sánchez等［23］研究顯示，維持治療與復發無關，且維持治療增加了光療的累積劑量，可能加重光療的不良反應。盡管USCLC在指南中對維持治療提出了具體的劑量指導方案，但被認為仍缺乏足夠的隨機對照試驗證據支持，EORTC 共識目前僅推薦對光療后經歷早期復發的高復發風險患者或有進展風險（≥ⅠB 期）的患者考慮維持階段治療，其余患者應在鞏固階段結束后停止治療［24］。

三、光療的不良反應

光療的短期不良反應主要包括紅斑、瘙癢、水皰、色素沉著等，長期不良反應包括光老化、眼毒性及致癌性。PUVA的致癌風險較其他光療高，皮膚非黑素細胞腫瘤如鱗狀細胞癌的風險與PUVA 的累積劑量有一定的相關性［20］。Hoot 等［25］分析345 例MF 患者發現，PUVA 及NB?UVB 光療對早期MF的療效抵消了其對患者的潛在致癌作用，接受光療的患者進展為腫瘤期的時間延長了3.6倍。因此，光療的致癌性對CTCL光療方案的影響仍需要進一步研究。

四、結語

光療是治療CTCL 的重要手段，療效受疾病分期、皮損部位及皮膚光反應類型多因素影響，對于淺膚色斑片期MF患者，建議采取NB?UVB 治療。而對于深膚色斑塊期MF患者，可考慮PUVA 治療。ECP 及聯合療法作為晚期（ⅡB?Ⅲ期）MF 及SS的一線治療。LyP 患者可考慮使用PUVA 治療，但停止光療后易復發。PDT 及308 nm 準分子激光對位于難治性解剖部位的皮損有一定的臨床價值。深膚色患者光療療效較淺膚色患者差，可能需要更高劑量的治療。兒童與老年人臨床上仍沿襲成人方案，劑量方案需要進一步探索。USCLC指南提出了清除、鞏固、維持階段療法并做出了具體的劑量指導意見。大部分研究顯示，光療雖然可以使CTCL 患者獲得臨床緩解，但幾乎所有患者都會復發，維持治療似乎可以延長患者的無復發間隔，但其有效性及安全性缺乏足夠的證據，需多中心、大樣本、隨機對照試驗支持。光療的致癌風險尚無定論，需要更長期的觀察以確定安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突