《金匱要略》方治療癌因性疲乏舉隅

張弛， 郭葦， 夏江南， 李菁， 孫玲玲， 陳漢銳， 林潔濤， 林麗珠

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣東 廣州 510405；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；4.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue，CRF)表現為一種痛苦的、持續的、主觀的，有關軀體、情感或認知方面的疲乏感或倦怠感。它可發生于癌癥的各個時期，在經歷過手術、放化療的癌癥患者中，其發生率高達90%[1]。癌因性疲乏與腫瘤本身或者腫瘤的治療有關，具有持續時間長、程度較重、不能通過休息或者睡眠得到緩解等特點，嚴重降低了患者的生活質量以及臨床療效。如何運用有效得當的措施防治癌因性疲乏成為腫瘤醫生日益關注的焦點。

癌癥的發生以虛為根本病因，痰毒瘀為標，且癌瘤集聚，耗傷氣血及脾胃；癌毒阻滯氣機，血氣不暢，脾胃不充，后天之本無以化生，臟腑功能失常，最后致使機體虛弱。祖國醫學將癌因性疲乏歸結于“虛勞”范疇，認為其由先天稟賦不足，飲食失節，七情內傷、久病虛弱所致。臨床常以五臟虛損證候為主要表現，治法上常可采用補益氣血、滋陰溫陽等方法，結合不同病位遣用方藥，并注重先后天之本，善于補益脾腎。“虛勞”這一病名最早由《金匱要略》所提出，書中詳述了虛勞病的脈象總綱、病機、證型與證治[2]，為后世運用經方論治癌因性疲乏開拓思路和奠定理論基礎。

1 《金匱要略》方藥治療癌因性疲乏的理論溯源

仲景治療虛勞，注重精氣陰血不足和先后天不足在發病過程中的作用[3]。如《血痹虛勞病脈證并治第六》第七條：“男子脈浮弱而澀，為無子，精氣清冷。”補腎為首要素，如天雄散中天雄助命門之火，培腎中之精氣，桂枝助天雄補腎壯陽；八味腎氣丸中炮附子、桂枝微微生火以助腎氣。腎中陽氣得護，中焦健運，臟腑方得濡養。其次是重視溫補脾胃，《金匱要略》中治療虛勞的方藥大多配伍此類藥物，如天雄散方中配伍白術培育脾氣，桂枝、烏頭壯陽補虛；小建中湯則以甘溫補脾為主，兼配伍桂、芍、草三藥酸甘化陰，辛甘化陽，通調營衛。若氣血陰陽俱虛兼有外感或兼有血瘀，需兼顧扶正祛邪和陰陽平衡。金匱方常配伍甘草、芍藥酸甘化陰，滋陰補血；或配伍干地黃、阿膠、當歸、白芍、麥冬等填精益髓，滋腎養陰。故治療虛勞以健補脾腎為根本，氣血陰陽為綱，側重于溫陽益氣，兼顧滋陰養血。結合扶正祛邪之法，以期達到機體“平和”狀態。現代醫學認為癌因性疲乏是由腫瘤本身或其治療所導致，如早期腫瘤首選手術，但是手術對機體是一種外來損傷，可致使已被瘤體耗傷的正氣更加削弱；而放療是“火毒”之邪，易耗傷胃、肺、腎之陰液，導致口干，饑不欲食，潮熱，失眠等，日久陰損及陽，氣陰兩虛；化療則為“藥毒”，耗傷機體脾胃氣陰，脾胃虧損則運化失常，氣血無源，可致惡心嘔吐、腹痛不適、腹瀉等消化道反應，加上脾失統血，氣血耗傷，機體正氣更弱，久之脾腎雙損，虛勞則至。故筆者整理《金匱要略》中治療虛勞的經典三方，分析其方藥、證治以及現代臨床運用，并結合現代醫學對癌因性疲乏病因的認識，闡明經方在現代臨床的應用。

2 《金匱要略》方治療癌因性疲乏的臨床舉隅

目前中醫方藥治療癌因性疲乏，治則治法多以《金匱要略》為基礎，經過辨證論治后，方藥選取或直接沿用經方，或根據不同兼證加減化裁。仲景在論治虛勞時共用7首方劑，其中5首為甘溫調補脾氣之方，包括桂枝甘草龍骨牡蠣湯、天雄散、小建中湯、黃芪建中湯、八味腎氣丸等，若先天之陽氣虛損，可見畏寒肢冷，小便清長，精神萎靡，舌質淡，苔薄白，脈沉弱等，治療上可在補陽藥物中加入少量補陰藥物，意在“陰中求陽”，方如右歸丸加減。但臨床上腫瘤患者多虛實夾雜，單純補虛則易助邪滋長，攻邪則易損正氣，使虛勞更甚，所以治療癌因性疲乏不能一味補虛，《金匱要略》中《血痹虛勞病脈證并治第六》也存在著大黃?蟲丸、薯蕷丸諸如此類扶正祛邪，攻補兼施的方藥，臨床時需仔細辨證，知常達變，靈活運用攻補關系。以下將從原文考究、臨床研究、基礎研究方面，重點介紹《金匱要略》中治療癌因性疲乏的常用三方。

2.1 薯蕷丸

薯蕷丸由薯蕷、麥門冬、柴胡、神曲、當歸、白蘞、干地黃、甘草、豆黃卷、人參、杏仁、桔梗、芍藥、桂枝、白術、川芎、茯苓、干姜、防風、阿膠、大棗等藥物組成。《血痹虛勞病脈證并治第六》第十六條：“虛勞諸不足，風氣百疾，薯蕷丸主之。”薯蕷丸的證治要點為機體氣血陰陽俱虛，正氣護表無力，外邪趁入而致正虛兼外感。此方重用薯蕷(山藥)，《本經》記載薯蕷“主治傷中，補虛贏，除寒熱邪氣，補中，益氣力，長肌肉。久服耳目聰明，輕身。”薯蕷為君，味甘性平，補益脾氣、滋養胃陰、平補陰陽、統領全方。方中參苓術草即為四君子湯，有健益脾氣之功用，并輔以干姜、大棗溫中焦、益脾氣；除桂枝、防風、柴胡疏散外邪，升陽達表之外，加用扶正之品培元固本，以助正氣祛邪外出；神曲、豆黃卷健脾化濕、消積化滯，培育生化之源；四物加用麥冬、阿膠養陰補血，助山藥并調氣血；并配伍杏仁、白蘞、桔梗等調暢氣機，降氣開郁。

癌因性疲乏多是由氣血陰陽耗損而致[4]，中醫證型分可為腎陽虛、肝氣郁結、脾胃陰虛、寒濕困脾、肺氣虧虛、脾氣虧虛等，總綱為氣血陰陽耗損，與虛勞病機相契合。瘤邪久留于機體，多耗傷人體正氣，正氣不足則衛氣虧損，不能固護肌表，且癌癥患者早期多以手術切除為主，術前禁食，術中損耗以及術后應激等因素均會影響患者的營養狀況以及免疫功能，導致癌因性疲乏的發生，此時患者體質虛弱更易外感，故可運用薯蕷丸培護正氣，扶正祛邪。黃煌教授[5]運用薯蕷丸針對癌因性疲乏，效果較佳。他認為薯蕷丸屬補益劑，為體質調節方而非對病之方。若腫瘤患者有神疲乏力、消瘦、貧血為特征的虛勞表現，以及頭暈目昏、氣短、胸悶心悸、食欲不振、便稀不成形或者易感風寒等癥，多可使用此方來培護正氣。陽國彬等[6]發現薯蕷丸治療癌因性疲乏療效佳(薯蕷丸組緩解率88.3%，化療組62.7%)，且安全性較好，值得推廣。在動物實驗中，此方可提高化療后患癌小鼠CD4+、CD4+/CD8+細胞表達水平，降低CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg細胞的表達，改善化療后免疫功能[7]。有藥理研究表明人的疲勞與體內自由基含量升高引起的過氧化反應有關[8]，熟地、白芍、當歸、川芎等中藥也被證實可誘導癌細胞凋亡、提高小鼠耐缺氧抗疲勞的作用。以上均為薯蕷丸治療癌因性疲乏提供了一定的科學依據。

2.2 小建中湯

小建中湯由桂枝、生姜、飴糖、甘草、芍藥、大棗所組成。《血痹虛勞病脈證并治第六》第十三條曰：“虛勞里急，悸，衄，腹中痛，夢失精，四肢酸疼，手足煩熱，咽干口燥，小建中湯主之。”對于小建中湯的病機，歷代醫家均有不同的見解。綜合認為，其多因脾胃陰陽兩虛，以脾陽虧虛為主，并兼氣血耗損。“孤陰不生，孤陽不長”，若中陽失于溫煦，中焦運化功能失常，氣血生化無源，營養不繼，則致機體陰血虧耗。且脾胃為機體升降之樞，中焦虛損，則陰陽失序，表現或寒或熱的證候。治法上當甘潤脾陽，兼顧氣血陰陽。小建中湯中以飴糖為君，《名醫別錄》論述其性味功效：“味甘，微溫。主補虛乏、止渴、止血”。《本草》中評價其能“補虛冷，益氣力……健脾胃，補中”。方中運用飴糖甘溫健脾和胃，緩急止痛。臣輔以桂枝溫陽化氣，散寒；白芍顧護營陰，緩急止痛，佐甘草、大棗補益脾氣，生姜暖中溫胃。在藥物配伍方面，桂枝飴糖相伍，辛甘化陽，即可溫陽健脾；芍藥配甘草，寓意酸甘化陰，養肝血而斂陰，止痛緩急。此方主以溫中補虛，調和機體氣血陰陽，兼顧緩急柔肝。

CRF的出現與脾胃虧損密切相關[9]，清代尤怡曰：“是故求陰陽之和者，必于中氣，求中氣之立者，必以建中也。”小建中湯所治病位在中焦，可應用于消化系統惡性腫瘤所致疲乏，術后輔助化療是胃腸道惡性腫瘤常用的治療方法，但現代研究指出術后輔助化療的患者易出現不同程度的疲乏及免疫功能下降，這也成為腫瘤復發轉移的重要因素[10]。中醫學認為化療為藥毒之邪，常耗損脾胃陰陽導致食欲不振，惡心嘔吐，便秘腹脹等消化道癥狀，脾胃中焦，陰陽互損，氣血虧耗，最終導致五臟六腑失養，正氣不足，虛勞內生，可用小建中湯調補陰陽，化生氣血。錢伯文善于使用此方治療各類癌種所致癌因性疲乏[11]，常配伍解毒抑瘤中藥，如白花蛇舌草、蒲公英等扶正祛邪，療效甚佳。高云麗[12]使用小建中湯聯合其他中藥可有效改善胃腸道惡性腫瘤患者輔助化療所致的虛損，并提高患者的免疫力以及生活質量。癌因性疲乏與精神因素密不可分，中醫亦認為肝氣郁結，木伐脾土，可致使氣血不暢，臟腑功能失調。孔競誼等[13]使用小建中湯“郁”、“虛”同治，調整陰陽平衡，恢復氣血生化。現代藥理學研究表明[14]桂枝有效成分桂皮醛具有良好的體內外抑制腫瘤效應，其原理主要是針對癌細胞的細胞毒作用以及誘導凋亡，且在適當劑量范圍內可恢復荷瘤小鼠的免疫功能。

2.3 大黃?蟲丸

大黃?蟲丸由蒸大黃、芍藥、甘草、?蟲、桃仁、虻蟲、干地黃、黃芩、杏仁、干漆、蠐螬、水蛭12味煉蜜為丸而成。《血痹虛勞病脈證并治第六》第十八條論述大黃?蟲丸治療的病證為：“五勞虛極，羸瘦，腹滿不能飲食，食傷，憂傷，房室傷，饑傷，勞傷，經絡榮衛氣傷，內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑。”由于機體正氣虛損，五臟均極度虧虛，正氣無力推行血液運行，瘀血久留而致虛勞干血證。仲景用大黃?蟲丸扶正祛瘀，《金匱懸解》曰：“大黃?蟲丸，甘草培土而緩中……養中而滋木，行血而清風，勞傷必需之法也。”此方運用少量蒸制大黃攻逐瘀血、散癥通經，并配伍四味蟲類藥以及干漆、桃仁破血去積、逐瘀通絡，以通血閉；以達“扶正不留瘀，祛瘀不傷正”作用。芍藥、地黃滋陰養血；杏仁宣發肺氣以通利氣機、推動血運，與桃仁相合即行氣活血又滋潤燥結；黃芩清散瘀熱；白蜜及甘草和中益氣。諸藥合用，峻藥緩圖，祛瘀補虛。

腫瘤發生是因機體正氣虧虛，并貫穿整個病程的始終；機體正氣虧虛，則痰、瘀、毒接踵而至，積聚于體內局部而成瘤。癌瘤日久，進一步加重血液的瘀滯，機體氣血不暢，則五臟六腑失養，極易導致虛勞的產生。有研究表明，惡性腫瘤患者大部分存在D-二聚體及凝血纖溶系統功能的失調，極易發生出血性疾病和血栓性疾病[15]，且手術、放療、化療等療法也會導致機體血小板、凝血因子、凝血酶原等的異常變化，導致血瘀形成，加之患者情緒不暢，肝氣郁滯，更不利于血流通暢。徐詠梅等[16]研究肺癌的癌因性疲乏辨證分型，發現半數以上為虛證以及虛實夾雜證，單純虛證及實證較少，正虛瘀結是癌因性疲乏與其他慢性疲勞的區分點之一。《普濟方》曰：“凡病經多日治療不愈，須當為之調血。”癌因性疲乏患者多可表現為虛實夾雜，以正虛為本，尤以正虛夾瘀者可遣大黃?蟲丸寓攻于補，破血而不傷血。童洪亮[17]研究發現大黃?蟲丸聯合替吉奧加順鉑方案治療晚期胃癌臨床療效滿意，并能夠減輕毒性反應，提高KPS評分，改善患者體能，提高生活質量，從而可以改善癌因性疲乏程度；戴朝明等[18]發現對于原發性肝癌患者，采用大黃?蟲丸聯合TACE術治療可提高患者的免疫功能，升高CD4+，CD3+，CD4+/CD8+水平；齊元富等[19]使用大黃?蟲丸配合化療方案治療30例肺癌患者，發現此方可以調節細胞免疫功能，改善KPS評分，提高生活質量，減輕化療毒副反應。而現代研究表明癌因性疲乏與細胞免疫功能如T淋巴細胞亞群、NK細胞等密切相關[20，21]。由此可以看出大黃?蟲丸在現代藥理學上具有提高免疫力，抗腫瘤的雙重效果，與此方的“扶正抑瘤”中醫治則相符，故運用大黃?蟲丸緩解癌因性疲乏可有一定的療效。

3 小結

綜上所述，薯蕷丸、小建中湯、大黃?蟲丸為《金匱要略》治療虛勞的常用三方，分從平補陰陽、甘溫潤脾、扶正化瘀三個不同的辨證角度來論治虛勞，為我們提供了研究癌因性疲乏證治規律的理論依據，如癌癥手術或化療后出現癌因性疲乏的患者，不思飲食，神疲乏力、消瘦、貧血、頭暈目昏、氣短、胸悶心悸或者易感風寒者，可以使用薯蕷丸來調補氣血，培育正氣；若到中晚期，腫瘤漸大，癌癥患者羸瘦疲乏，腹滿不能飲食，大便不通，疼痛固定，肌膚甲錯，兩目黯黑，舌紫苔少，脈細澀等，表明機體內有痰瘀互阻，影響氣血津液生成與運行，虛實夾雜，即可使用大黃?蟲丸扶正祛瘀。現代研究發現，腎氣丸、小建中湯等補虛劑，多以調節機體免疫力，減輕機體炎癥反應等為主要藥理作用，而大黃?蟲丸、薯蕷丸此類攻補兼施的方藥，則以抑制腫瘤細胞的增殖、分化，促進其凋亡等為主要的藥理作用，這些經方雖同出《金匱要略》，但仍具有不同的機制作用。癌因性疲乏本身機制較為復雜，有研究人員推測炎癥細胞因子基因多態性可能是CRF相關的分子機制之一[22，23]。放化療后，線粒體的規則結構和功能通過不同信號傳導途徑被破壞，使nDNA和mtDNA轉錄所涉及的過程被顯著影響，使線粒體池活力降低，ATP合成受損[24]，使骨骼肌等能量代謝不足，從而引起疲乏。也有其他研究調查了晝夜皮質醇水平與乳腺癌幸存者疲勞的關系，結果均顯示乳腺癌幸存者CRF夜間皮質醇水平低于無疲勞者[25，26]，說明HPA軸與CRF存在著一定的聯系。所以治療癌因性疲乏應根據不同的病因所產生的不同機制來選擇用藥，不應該一概而論使用神經抑制劑、激素等藥物進行一刀切治療，這也與中醫辨證論治和整體觀念的原則相契合。因此，在臨床上我們應該充分發揮中醫藥優勢，針對患者發生癌因性疲乏的不同誘因，如手術、放化療所導致的免疫力低下、炎癥反應劇烈、貧血、營養不良亦或因為腫瘤自身所釋放的細胞因子等，結合中醫辨證施治，有的放矢地選擇不同的方藥。但目前經方基礎研究及臨床研究較為薄弱，國內尚無大樣本、多中心的臨床試驗報道，大部分研究結果證據等級不高。后續應設計規范化臨床研究，并積極開展機制探討的實驗研究，提高中醫藥治療癌因性疲乏的證據級別，擴大適應癥，為經方治療癌因性疲乏提供有力的依據。

綜上，《金匱要略》中所載經方有改善癌因性疲乏癥狀、提高生活質量、延長生存期的作用；在基礎研究方面，不同經方具有不同的藥理作用。需注意在運用經方治療時應明辨證型，病證結合，分清患者寒熱虛實，輕重緩急，以期取得良好療效。