肌層浸潤性膀胱癌的精準新輔助化療進展研究*

王坤 段鑫鑫 姚欣

膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，全球每年診斷為膀胱癌患者超過47萬例，而肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）約占30%［1］。MIBC主要術式為膀胱癌根治性切除（radical cystectomy，RC）術，然而MIBC 單獨手術的5年總生存（overall survival，OS）率低于50%［2］。如何提高MIBC患者的術后生存率，成為臨床面臨的難題。本文將對MIBC的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）精準研究進展進行綜述。

1 MIBC與NAC

膀胱癌對化療具有敏感性，聯合化療可使轉移性膀胱癌總生存期延長15個月［3］。為改善預后，NAC被用于MIBC根治術前輔助治療。研究表明，與單獨手術相比，NAC可使患者10年OS提高6%，死亡風險降低16%［4］。另有研究顯示，NAC可使患者5年OS從45%提高至50%，死亡風險降低14%［5］?；谝陨献C據，NAC被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲泌尿協會（EAU）指南納入Ⅰ類推薦。

MIBC有多種不同NAC方案。研究發現，吉西他濱+順鉑（GC）方案對轉移性膀胱癌患者療效與甲氨蝶呤+長春堿+阿霉素+順鉑（MVAC）方案相似，但GC方案化療不良反應更輕［3］。雖尚無前瞻性研究，但GC方案已被納入標準NAC治療［6］。一項納入15項臨床研究的薈萃分析顯示，在膀胱癌根治術后病理完全緩解率上，MVAC方案與GC方案進行比較差異無統計學意義，但GC方案的OS略低于MVAC方案［7］。一項多中心前瞻性研究結果顯示，行甲氨蝶呤+長春堿+順鉑（MVC）方案的術后病理反應率（即病理降期≤pT1）為49%［8］。另有研究表明，NAC的劑量密集MVAC方案在膀胱癌根治術后病理完全緩解率（ypT0N0）上高于標準NAC［9］?；谝陨献C據，MVAC、MVC、GC方案均可用于MIBC的NAC。

NAC 在臨床淋巴結陽性（clinical lymph node in?volvement，cN+）患者中的療效尚無前瞻性研究數據。一項回顧性研究結果顯示，術前輔助化療可顯著提高患者OS。聯合化療+膀胱癌根治術可使cN+患者獲得最佳預后，但該研究尚未明確術前及術后輔助化療的最佳順序及方案［10］。另外Pietzak等［11］對原發和繼發性MIBC研究發現，原發和繼發性MIBC對NAC敏感性差異明顯，繼發性MIBC患者對化療應答率低，腫瘤特異性生存（cancer-specific survival，CSS）更差。該研究行新輔助化療患者的CSS更差可能與化療后根治術顯著延遲有關，延遲治療可能增加化療難治患者微轉移風險。總之，行NAC生存獲益僅限于RC術后病理降期的患者，部分患者可能無法從NAC中獲益甚至可能延誤最佳治療時機。

目前，MIBC 的NAC 使用比例并不高，歐美國家NAC 比例為20%～40%。中國膀胱癌聯盟數據顯示，NAC 比例遠低于10%。NAC 使用不理想的主要原因：1）40%～50%MIBC 患者無法完成順鉑為基礎的化療；2）30%～40%患者無法從NAC 中獲益，可能延誤最佳手術時機；3）部分醫生和患者擔心化療不良反應；4）部分醫生的化療理念欠缺，床位緊張等。NAC 雖面臨著一系列臨床難題，但NAC 治療前若能通過分子生物學方法評估化療敏感性，可避免無效化療，防止治療延誤，降低治療成本。

2 MIBC的NAC分子生物標志物研究

2.1 MIBC的NAC相關生物標志物

隨著二代基因測序技術的成熟，使通過基因改變預測NAC敏感性而精準選擇患者成為可能。一項納入55例MIBC患者的NAC研究顯示，10例存在ERCC2非同義突變，ERCC2突變與NAC療效存在顯著性相關，突變患者具有更佳的OS獲益［12］。Groenendijk等［13］對94例MIBC患者的NAC研究表明，38例病理完全反應患者中9例存在ERBB2錯義突變，而無反應患者中不存在此突變。另有研究顯示，NAC療效與FGFR突變具有顯著性相關［14］。此外，鉑類為基礎的NAC可使DNA修復（DDR）基因突變患者OS明顯延長，且患者突變負荷越高，OS獲益越大［15］。一項行劑量密集MVAC新輔助方案患者的測序研究顯示，15例反應組中13例存在ATM中、RB1、FANCC單獨/協同突變，無反應組無以上突變；對行NAC劑量密集GC方案的患者分析發現，11例反應組中7例存在ATM、RB1、FANCC單獨/協同突變，存在以上突變者具有更好的無進展生存（progression-free survival，PFS）及OS［16］。另有研究分析顯示，MIBC行NAC的6個腫瘤相關基因包括TSC1、FGFR3、TERT、TP53、PIK3CA、ERBB2，及9 個包括EGFR、RRM1、PD-L1、BRCA1、TUBB3、ERCC、ERCC1、異常糖基化整合素α3β 1（AG）、CK5/6膀胱腫瘤標志物，FGFR3突變及ERCC1高表達是預測NAC療效的潛在標志物［14］。Burgess等［17］對MIBC的NAC患者研究表明，AURKA和AURKB高表達與更差無復發生存（recurrence free survival，RFS）和OS有關，這部分患者可能不適合行NAC。Waingankar等［18］回顧分析美國國家癌癥數據庫（NCDB）數據結果顯示，NAC后病理完全緩解組OS高于病理殘留組。

2.2 膀胱癌分子分型與NAC

根據乳腺癌類似分型方法，將MIBC分為UrobasalA、UrobasalB、基因不穩定型、免疫滲出型、鱗狀細胞癌型［19］。有學者提出，將MIBC分為表達尿路上皮標志物的Luminal型和表達基底細胞標志物的Basal型，Luminal型常見FGFR3、TSC1基因改變，而Basal型常見RB1通路基因改變，并以此構建了47個基因的分型譜［20］。根據全基因表達譜將MIBC分為：1）Basal型：表現為p63活化、鱗狀細胞分化，更具侵襲性，Basal型與LUND分型的鱗狀細胞型相似，預后差，但對化療敏感；2）Luminal型：具有PPARγ和雌激素受體活性的FGFR3突變，為潛在靶向治療敏感型；3）p53-like型：在表達Luminal型生物標志物的基礎上，同時具有野生型p53通路活性，原發或繼發性化療耐藥與野生型p53通路表達相關［21］。該研究對NAC療效分析顯示，Basal型對NAC較敏感，而p53-like型患者幾乎不能從NAC中獲益，Basal型及Luminal型化療后可變為p53-like型。另有根據TCGA數據庫腫瘤組織測序分析，將MIBC分為管腔-乳頭狀（Luminalpapillary）型、管腔-浸潤（Luminal-infiltrated）型、管腔（Luminal）型、基底-鱗狀細胞癌（Basal-squamous）型、神經（Neuronal）型。該研究中管腔-乳頭狀型的預后最好，化療敏感；管腔-浸潤型對化療不敏感，但PD-L1、CTLA4等免疫標志物表達率高；神經型對依托泊苷聯合鉑類化療敏感［22］。另一項分子分型研究，基于以上4種分子分型方法，根據生物學和臨床結局特性采用單樣本基因組分型分類器（GSC）將MIBC分為Claudin-low、Basal、Luminal-inf、Luminal亞型。該研究中Basal型患者可從NAC中最大獲益；Luminal型患者因NAC獲益不大，即使未行NAC但預后也較好；Luminal-inf型患者無論是否行NAC，預后均較差；Claudin-low型患者無論是否行NAC，預后最差［23］。Seiler等［24］對化療后存在腫瘤殘留樣本進行基因表達分析后，將MIBC分為CC1-基底型、CC2-Luminal型、CC3免疫型、CC4-scar型4個亞型。該研究中CC1-基底型和CC2-Luminal型分別與Basal型和Luminal表型表達一致的基因；CC3免疫型具有較高的免疫活性，包括T細胞浸潤和檢查點分子表達，但缺乏Basal和Luminal標記；CC4-scar型表達創傷愈合及瘢痕相關基因，CC4-scar型患者預后最好。

3 結語

綜上所述，MIBC 標準治療是以順鉑為基礎的NAC+膀胱癌根治術。術后病理完全緩解是MIBC 的重要預后因素，但只有約1/3的患者可達到術后病理完全緩解。因此，預測NAC敏感性，防止治療延誤是臨床亟待解決的難題。雖然一些研究支持將基因變化作為NAC 敏感性的潛在生物學標志物，但由于相關研究納入病例數較少，這些生物標志物尚無法被MIBC治療指南推薦用于預測NAC療效。目前，有多種基于不同計算方法的MIBC分子分型，這些分型多基于患者不同預后及對藥物敏感性的差異進行基因分型，未來對每個亞型組織病理學和分子特征的研究將為MIBC治療反應或耐藥機制提供重要信息，這些耐藥途徑可能成為未來新藥物的潛在靶點。MIBC的遺傳學和分子特征有助于個體化選擇NAC，但現有的數據尚無法為MIBC 的NAC 療效預測標志物提供足夠證據支撐。未來需根據新發現的突變位點或新的分子標記物進行探索，以更多高級別證據來驗證和確定預測NAC療效的生物標志物。