嗜水氣單胞菌血流感染1 例

張雯霞，陳君灝，陳 晨，李玲霞，張 玨

嗜水氣單胞菌作為一種人畜共患病病原菌，其感染類型在臨床上可分為腸道內和腸道外感染，前者主要表現為腹瀉等胃腸炎癥狀，后者主要為皮膚和軟組織感染，對于肝硬化及惡性腫瘤等免疫功能低下患者，該菌可侵入血液，引發血流感染，可表現為發熱、寒戰、休克、彌散性血管內凝血，預后差，病死率為33%～70%[1]。血培養是明確診斷的金標準。本文報道膽總管惡性腫瘤伴碳青霉烯類耐藥嗜水氣單胞菌血流感染1例。

1 臨床資料

患者，男，6 7歲。二十余月前，患者于全麻下行胰十二指腸切除術（Chi l d），術后診斷膽總管惡性腫瘤（膽總管遠端中-低分化腺癌，pT3N0M0，ⅡA期）。術后患者恢復可。2017年4月17日、5月9日、5月31日、6月20日、7月11日、8月1日、8月29日行吉西他濱1.6 g d1、d8方案化療。后于我院復查時行肝臟超聲造影提示肝右葉實質占位超聲造影呈快進快出，結合病史考慮肝惡性腫瘤伴衛星灶。故排除手術禁忌，于2018年3月8日在局麻下行“選擇性腸系膜上動脈灌注化療+肝動脈灌注化療栓塞術”。術后1個月開始反復發熱，故2018年4月10日收入我院診治。

入院后患者最高體溫38.5 ℃，血常規：白細胞 8.8×109/L，紅細胞 4.59×1012/L，血紅蛋白143 g/L，血小板151×109/L，中性粒細胞0.876，凝血五項示D-二聚體9.18 mg/L。考慮患者有住院史且為腫瘤化療患者，故選擇亞胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 進行抗感染治療，但高燒不退。4月1 2日，體溫3 9.5 ℃，伴寒戰；血常規示白細胞11.6×109/L，中性粒細胞0.91，C反應蛋白124.6 mg/L，凝血五項顯示凝血酶原時間17.3 s，部分凝血活酶時間44.4 s，D-二聚體4.95 mg/L。當天采集患者糞便和全血進行微生物培養，結果為：糞便培養18 h后檢出嗜水氣單胞菌；同時，24 h后血培養瓶雙側報陽，經鑒定為嗜水氣單胞菌。結合患者的癥狀與體征，診斷患者為嗜水氣單胞菌血流感染。第2天藥敏結果顯示除了頭孢吡肟外，對其他頭孢菌素類均耐藥；對環丙沙星耐藥，對亞胺培南耐藥，但是對左氧氟沙星、阿米卡星和頭孢吡肟敏感。根據藥敏結果，改用左氧氟沙星0.5 g，1次/24 h靜脈滴注，連續治療2 d后患者體溫逐漸恢復正常，繼續左氧氟沙星進行抗感染治療3 d后復查血培養，結果為陰性。患者病情平穩，半流質飲食，予出院。

對血和糞便中分離到的2株嗜水氣單胞菌進行了全基因組測序，2株菌為同一克隆。同時檢測到多種毒力基因和耐藥基因，毒力基因包括t s r、h c p-2、mo t D、p i l T、pv c B、l as A、pi l B、mot C、f liN、fli M、fliI、fleR和fl g H；耐藥基因包括arnA、crp、tet(E)、OXA-12、cphA2和AQU-1。

2 討論

目前，腸道外嗜水氣單胞菌的檢出率呈上升趨勢，對免疫功能低下者造成嚴重的威脅。有報道留置引流管和外科手術是引起患者嗜水氣單胞菌血流感染的主要因素[2]。這可能是因為患者年齡大，多伴有基礎疾病或免疫功能低下，加上外科手術的創傷和術后留置引流管，為致病菌的定植創造了條件，進而造成了嗜水氣單胞菌的感染。

本例患者的糞便培養顯示只有嗜水氣單胞菌生長，說明該患者嗜水氣單胞菌已成為腸道優勢菌。因該患者患膽總管惡性腫瘤，且于1年多前做過腫瘤切除術，腸道中嗜水氣單胞菌更易從腸道侵入血液引起血流感染。考慮患者為免疫功能低下的腫瘤化療患者，臨床選擇亞胺培南-西司他丁鈉1 g，1次/8 h進行抗感染治療，但是患者體溫仍未見控制。血培養報告嗜水氣單胞菌生長，藥敏結果顯示亞胺培南、環丙沙星、第三代頭孢菌素等耐藥，左氧氟沙星、頭孢吡肟和阿米卡星敏感。在病原學診斷及藥敏結果明確后，按中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）[3]推薦進行降階梯治療。對于嗜水氣單胞菌的感染，《熱病-抗微生物治療指南》中推薦首選藥物是左氧氟沙星和環丙沙星，其次才是第三、第四代頭孢菌素。根據藥敏結果，改用左氧氟沙星0.5 g，1次/24 h抗感染治療2 d后，患者體溫逐漸恢復正常，繼續治療3 d后，患者體溫平穩，再次送血培養陰性，并出院。由此可見，抗菌藥物的降階梯治療能減少不必要的持續性抗菌藥物使用給社會和個人帶來的不良后果。

腸道外嗜水氣單胞菌對第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類等藥物敏感性均較好，但隨著抗菌藥物的廣泛應用，菌株對抗菌藥物的耐藥率有所上升，我國已有碳青霉烯類耐藥菌株的報道[4]，赫童等[5]對腸道外氣單胞菌耐藥性進行分析，發現氣單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率為4.8%，與國外報道的基本一致[6]。本例患者引起血流感染的嗜水氣單胞菌為碳青霉烯類耐藥菌株。Rosso等[6]對20例引起感染的碳青霉烯類耐藥氣單胞菌進行常見碳青霉烯酶基因的檢測，結果均為陰性，因此考慮其因產Cph A酶導致的耐藥。本株嗜水氣單胞菌的全基因組測序顯示攜帶c p h A 2耐藥基因，該基因編碼CphA酶。CphA酶是金屬β內酰胺酶（Metallo-beta lact amase，MBLs）亞群的一員，其在活性位點只有一個Zn2+，并只特異性水解碳青霉烯類抗生素[7]，從而導致對該類抗菌藥物的耐藥。

碳青霉烯類抗生素作為一種經驗性治療在嚴重感染中的應用越來越多，但是臨床仍需盡早行病原體及相關藥敏檢測，一方面可以使抗感染治療用藥更加明確，另一方面還可以使臨床治療更有預見性，及早發現可能導致不良預后的特殊感染并進行干預。

氣單胞菌致病涉及由不同基因編碼的多種毒力因子，包括Ⅲ型分泌系統、外毒素和與侵襲力相關的黏附因子、胞外酶、鞭毛等。研究發現，引起腸道外感染的氣單胞菌的致病力要強于腸道內感染的菌株[8]。本例患者中分離到嗜水氣單胞菌的全基因組測序結果發現，其攜帶有Ⅵ型分泌系統基因（hc p-2）、鞭毛相關基因（mot D、pi l T、mot C、f l i N、f l i M、f l i I、f l e R和f l gH）和侵襲力相關基因（p i l B、t s r、p v c B和l a s A）等多種毒力基因，從而有利于腸道內的菌株進入血液引起血流感 染。

后期應加強碳青霉烯類耐藥嗜水氣單胞菌的耐藥基因與毒力基因方面的機制研究，以減少耐藥菌株的產生與傳播。