原料藥起始物料在藥品注冊中的實踐與改進

孫小杰

（江蘇恩華藥業股份有限公司，江蘇徐州 221000）

自人用藥注冊技術要求國際協商會議頒布《原料藥開發與制造》（化學實體與生物技術/生物制品實體）指導原則以來，人用藥注冊技術要求國際協商會議地區在選擇起始原料上，逐漸形成一致意見。但比起世界其他各國，我國在起始物料選擇方面有很多突出問題。

起始物料的選擇、起始物料的質量控制這兩方面都是在原料藥開發中占據非常重要的地位。藥品監管從起始物料開始，注冊申報原料藥同樣從起始物料開始以及《藥品生產質量管理規范》要求的實施也是以起始物料為開端。我國的監管部門，把原料藥的生產作為重點關注對象，但對于原料藥起始物料的環節，監管卻沒那么嚴格。為了規范我國原料藥的生產，也為了提升原料藥的生產質量，有關部門應該制定詳細的原料藥起始物料的選擇規則。本文以合成原料藥生產工藝起始物料選擇在化學藥品注冊中產生的問題進行分析，目的在于提出意見，從而推進提升藥品質量。

1 起始物料選擇環節

人用藥注冊技術要求國際協商會議規定，生產原料藥的原料、生產原料藥的中間體和生產過程中的任意一種原料藥這三種形式都被定義為原料藥起始物料。原料藥起始物料作為原料藥的一個主要結構片段，其組合成為該原料藥的結構，無論購買還是自己制作均能夠獲得。原料藥起始物料非常重要的特點就是化學特性穩定和結構穩定。原料藥是生產的第一環節，對于合成工藝，該點為原料起始物料進入工藝的那一點。《藥品生產質量管理規范》定義：這些中間體或者原料藥生產步驟中，人用藥注冊技術要求國際協商會議對原料藥生產質量統一管理規定，原料藥生產過程中應用不僅包括在化學制造上，而且還包括在原料藥起始物料的生產中。同時該質量管理規范也對中間體生產、中間體分離和中間體精制和原料藥起始物料工藝和原料藥起始包裝做了新規定。

2 世界其他國家對起始物料選擇的基本規定

2.1 美國方面

參照美國食品藥品監督管理局的關于起始物料選擇的制造規則和相關文件。總結了以下幾個方面的特點：

（1）生產原料藥最重要一環一定是起始物料的選擇。

（2）生產工廠的地址一定是要包含在申報材料中，如果地址與制造地址相同，則不需重新申報，若不相同則需要重新申報。

（3）從《化學文獻》中一定能夠查到物料的詳細情況。同時對于起始物料的雜質和起始料雜質在生產過程中的轉化物，它占據原料藥的比例不能超過0.1%。

（4）結構過于復雜的起始物料不能夠被應用，因為過于復雜的結構容易引起變異。

2.2 歐盟方面

根據歐洲藥品管理局和歐洲藥品質量管理局共同發布有關的技術文件，從中可以找到幾個基本的特點。

（1）起始物料在原料藥的結構中占據重要位置，因此起始物料的結構與原料藥的結構不能雷同。

（2）對起始物料的化學檢測、化學檢驗必須完整且充分。

（3）已經批準的質量標準和起始物料的質量標準一定要完全統一。

（4）同美國食品藥品監督管理局的規定一樣，起始物料的生產地址一定要具有一致性。若變更需重新申報，同時還要嚴格按照《藥品生產質量管理規范》申報文件的規定進行合法生產。

2.3 人用藥注冊技術要求國際協商會議對起始物料選擇的方面

放行原料、拒收原料藥和放行中間體、拒收中間體，這四種情況都是生產企業應當在實際操作過程中控制的范圍。生產企業應該形成一個系統，在這個系統中包含所有的放行原料藥、拒收原料藥、放行中間體、拒收中間體以及材料的包裝、標簽材料的選取等。在原料藥達到銷售標準出廠以前，徹底審查所有的生產記錄。對于整個生產流程和實驗過程都要詳細記錄，務必保證沒有一絲偏差，有偏差必調查。同時對所有影響原料藥質量和中間體質量的因素及時進行解決，保證委托生產的企業能夠生產出符合要求的中間體或者是原料藥。若中間體或原料藥發生結構或任何其他方面的變更，務必及時上報審核。質量投訴也是很大程度需要關注的方向，為確保萬無一失，必須充分審核驗證方案和驗證報告。只有其方案和報告完全符合規定，才對其進行批準。對所有應用的物料都要做充分的檢驗，對所有應用的設備，涉及核心的一切都要進行充分的檢驗。保證從頭到尾所有的數據的真實性，生產合格原料藥、排除不符合標準的原料藥起始物料和中間體、防止原料藥失效，以及防止不利于原料藥儲存的條件。

2.4 國內方面

我國對起始物料的選擇有以下幾個方面的特點。

（1）認定起始物料是原料藥的重要組成結構。

（2）對起始物料的雜質要進行全方位多層次的控制。通過采用各種各樣的方法來降低雜質的含量。從而使原料藥的質量得以大幅提升。

（3）原料藥的生產規模比較龐大，所以起始物料的供應商也要具有足夠規模，穩定的供應為原料藥的生產打基礎。

（4）供應商在提供起始物料時應當遵守和符合要求的原料藥廠，符合要求的藥品工藝，符合要求的藥品控制。如若做調整，應當及時進行申報。

3 我國起始物料選擇的意見和提高措施

3.1 監管起始物料質量的選擇

原料藥的質量高低取決于起始物料的質量高低。應當設置一個專門的部門，這個部門應該是不和生產部門混同的，職責是保證出廠質量，控制生產質量。組織形式不同和規模不同，這個部門的形式和規模也要不同。組織規模越大，這個部門的組織規模也要同此相對應越大。組織形式多種多樣，那么這個部門的形式也要多樣化。生產工藝和控制審核，驗證變更控制設備確認批件的審核批放行，法規符合性審計工藝偏差超標處理投訴調查，應當明確地分配給一個或多個人員和職能部門。如果質量部門已經批準了相關的質量標準和質量檢測方法，那么對于符合要求的僅限于企業內部使用的原料藥和中間體來說。由生產部放行是可以接受的，對于中間體在企業控制范圍外的使用，必須由指定的質量部門人員放行。

3.2 建立起始物料選擇的記錄

質量應當是涉及參與生產過程的所有人員的責任，且管理者應當將質量責任賦予適當的組織進行管理。每一家生產企業首先都應該設立記錄規則，對每一個參與生產的管理人員和實際操作的生產人員都進行相對應的質量管理措施。任何與生產質量相對應的過程，都要通過文件的形式保留下來。質量管理體系應當規范整體的生產過程，規范生產原料來源，從而保證原料要達到質量要求和達成出廠的純度要求。若在原料藥生產過程中出現質量問題應當有記錄可追尋，尋根問源找到核心關鍵的原因所在，任何在出場過程中產生的偏差都必須被記錄下來，根據現象找到原因。對實際偏差的原因進行調查解釋，從而保證整體的質量。只有當質量部門對出廠以前的中間體或原料藥檢測合格后，才能夠將中間體和原料藥出廠銷售，否則任何中間體或者原料藥都不能夠出廠。倘若質量部門已經授權將原料藥或者是中間體轉移到生產企業能夠控制的范圍內，也應該將其轉移到專門設置的監管部門。

4 結束語

總而言之，通過對比國內外對起始物料選擇的基本原則，提出關于起始物料選擇的意見，得出了提升合成原料藥生產工藝和原料藥質量的方法。