膝關節骨性關節炎疾病負擔與疾病風險模型研究進展

王麗敏，陳泓伯，魯 寒，岳偉華，尚少梅*

（1.北京大學護理學院；北京100191；2.北京大學第六醫院）

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是由于增齡、肥胖、勞損、創傷、關節先天性異常、關節畸形等許多因素引起的以膝關節軟骨變性或破壞、關節邊緣骨贅形成和軟骨下骨反應性增生的退行性病變為特征的慢性骨關節病[1]，是老年人常見的關節疾病。國外60 歲以上人群癥狀性KOA 的發病率為10.0%～16.0%，影像學KOA 發病率為35.0%～50.0%[2?9]；國內60 歲以上老年人癥狀性KOA 發病率為11.1%～21.9%[10?13]，影 像 學 KOA 發 病 率 為 37.5%～46.6%[12,14?16]。KOA 造 成 的 疾 病 負 擔 日 益 加 重，疾 病負擔分析有助于提高人們對疾病的重視，而疾病風險模型的研究則有助于在綜合危險因素基礎上，指導、促進個體不良行為的改變。現就KOA 疾病負擔與疾病風險模型研究現狀進行綜述，以期能夠提高對KOA 的重視，促進KOA 疾病風險模型的研究。

1 KOA 疾病負擔

在2010 年—2017 年全球疾病負擔中，肌肉骨骼疾病造成的傷殘壽命年損失（years lost due to disability,YLDs)在總負擔中占16%～19%，是主要的致殘性疾病之一，其中骨關節炎造成的YLDs 在肌肉骨骼病疾病負擔中位列第3 位，KOA 導致的疾病負擔在骨關節疾病負擔中占83%～86%[17?21]。隨著KOA 患病率的增加，其導致的疾病負擔和社會負擔逐漸增加。美國全國調查數據顯示，20 年間KOA 男性、女性患病率分別增加了2 倍、3 倍，癥狀性KOA 總人數約為1 510 萬，65 歲以上達到680 萬人，其中50%的癥狀性KOA 病人將進行關節置換[22]；澳大利亞2003 年—2013 年全膝關節置換量和總費用增長了2 倍，2013 年超過9 億澳元，預計到2030 年總費用將達到34 億澳元[23]；西班牙國家醫療統計數據顯示，1997 年—2011 年膝關節置換人數增加了2.26 倍，膝關節置換術后修補率從5.4%增加至11.9%；預計至2030 年，45 歲及以上人群膝關節置換率將比2011 年增加35.1%～44.9%，關節置換術后修補的將比2011 年增加51.1%～129.9%，手術時間將增加36.0%～49.8%[24]。我國目前沒有大范圍的KOA 患病人數統計，按照2018 年底60 歲以上老齡人口總量為2.49 億人，癥狀性KOA 平均患病率15%估計，60 歲以上老年人癥狀性KOA 患病人數達到3 735萬例；2018 年我國全膝關節置換24.9 萬例次[25]，按照1例全膝關節置換總費用約為5.2 萬元[26]計算全膝關節置換總費用約為129.48 億元，術后翻修率一般為9%，一期翻修總費用、二期翻修總費用為初次置換的1.3倍和2.2 倍[27]。在我國人口基數大、老齡化進程加快的背景下，KOA 導致的疾病負擔和社會負擔將是巨大的。

2 KOA 疾病風險模型研究現狀

KOA 是一種與年齡累積相關的、患病率高、嚴重影響病人生命質量的慢性致殘性疾病，目前KOA 病因尚不明確，也沒有有效的治療手段。國內外大量流行病學研究發現一系列KOA 疾病發生和進展的危險因素，為KOA 早期危險因素識別和行為干預提供了有力的支撐。疾病風險模型是在綜合各項危險因素的基礎上，對個體KOA 患病風險進行估計，早期識別高危個體，以針對個體可修正的危險因素進行提早干預，延緩發病和疾病進展，達到疾病一級預防和二級預防的目的。而疾病一級預防對于減輕疾病社會負擔和經濟負擔具有重大的意義。

2.1 國外主要KOA 疾病風險模型研究 英國諾丁漢KOA 風險預測模型[28]是最早的KOA 發病風險預測模型，該模型基于英國諾丁漢郡4 個社區424 名40～79歲人群12 年回顧性隊列研究建立。模型構建時考慮了年齡、性別、家族史等不可改變的預測因素及體質指數（body mass index，BMI）、職業因素、膝部受傷史等可修正因素預測12 年KOA 發生風險。研究最終構建了影像學KOA 發病風險模型、癥狀性KOA 發病風險模型、進展性KOA（基線被診斷為KOA，隨訪中影像學K～L 分級增加至少1 級）發生模型。該模型使用簡單易得的變量進行預測，但因為樣本量小且樣本僅為諾丁漢城社區居民，其穩定性和代表性受到質疑。瑞典男性青少年40 年KOA 預測模型[29]為諾丁漢簡化修正模型，基于1969 年—1970 年瑞典征兵入伍的男兵，并查找1987 年（35 歲）—2010 年（59 歲）他們的住院和診斷記錄，預測男性青少年40 年KOA 患病風險，模型中只保留年齡、BMI 和關節損傷史，是首個青少年遠期KOA 發病預測模型。荷蘭鹿特丹包含臨床、基因和生物學因素的KOA 發病預測模型[30]的構建基于一項55 歲以上人群的隊列研究（RS?Ⅰ），模型的驗證則在RS?Ⅱ期人群中和英國Chingford 隊列研究進行，預測個體未來9 年的KOA 發病風險。RS?Ⅰ納入的因素包括基礎變量（年齡、性別、BMI 等）、問卷變量（如疼痛、吸煙行為、教育程度等）、基因風險得分、生化標記物(uCTX?Ⅱ)、影像學因素[K?L 基線得分、手骨性關節炎（OA)、髖關節OA]。結果顯示，問卷變量、基因及生化標記物是否納入模型并不能提高模型區別度，而基線K?L1 級是提高模型區別效度的重要因素。模型因納入了KOA 診斷最重要的影像學指標，使得模型的預測效力顯著提高。英國清福德中年女性4 年影像學KOA 發病預測模型與臨床預測模型[31]基于649 例Chingford 女性骨質疏松和骨關節炎4 年回顧性隊列建立，以個體膝關節為分析對象，多元Logistic 回歸僅納入雙變量有意義的變量，包括病人特征（年齡、絕經年齡、BMI、腰臀比、20 歲時的體重、膝水平股四頭肌周徑）、用藥情況（止痛藥使用、避孕藥使用）、生物標志物[軟骨退化指標CTX?Ⅱ、雌二醇（E2）]；膝關節癥狀評估（關節僵硬、腫脹、損傷、疼痛評估等）、影像學因素（基線K～L 分級、髖部α 角、基線對側關節影像學KOA 發生、脊柱L1～L4骨密度等）。KOA 臨床預測模型（不納入影像學因素）有意義變量為年齡、股四頭肌周長、CTX?Ⅱ；KOA 影像學預測模型有意義變量為年齡、股四頭肌周長、基線K～L 分級、髖部α 角、基線對側關節影像學KOA 發生、脊柱L1～L4骨密度。此外，還有基于既往研究中危險因素構建的KOA 風險計算器[32]、僅包含基因的KOA 基因風險預測模型[33]、整合KOA 發病過程中關節組織的物理、化學和生物機制的發病風險機械模型[34]等，此類模型對個體KOA 發病風險進行計算，但并不是對某一時間發病的預測。

2.2 我國KOA 疾病風險模型研究現狀 目前，我國KOA 疾病風險模型研究較少，僅見中國中醫科學院張興平團隊基于臨床科研共享系統建立的膝骨性關節炎分級模型[35]，該模型基于753 例22～92 歲門診和住院的KOA 病人建立，其中男161 例，女592 例。該模型包含中醫評估因素的臨床KOA 預測模型，模型最終納入13 項影響因素，其中危險因素為高齡、肥胖、病程長、反復發作、下肢畸形、股四頭肌萎縮、WOMAC 指數、中醫證候量表積分、視覺模擬評分（VAS），保護因素包括單膝疼痛、疼痛部位局限、膝關節活動度（負相關）。根據K～L 分級，分別計算個體Ⅰ～Ⅳ級發生風險，以風險值最高的等級為個體KOA 風險等級。該模型基于中醫對KOA 診療的特點，構建了包含中醫評估因素的KOA 臨床模型，是我國目前僅見的KOA 疾病預測模型，因模型定級計算復雜，后期已針對模型開發了軟件[36]，針對病人的信息，即可預測病人臨床KOA分級。然而該模型尚存在一定的不足。首先，該模型基于中醫診療系統構建，具有較強的中醫特色，如對病人信息的采集結合中醫的望、聞、問、切進行，主要評估內容包含中醫證候量表積分，使得模型的普適性受到很大的限制。其次，模型構建人群中女性比例達到78.6%，性別比例失衡嚴重，這可能是導致性別作為KOA 發病重要的危險因素未進入最終模型的原因，而男性和女性KOA 發病存在較大的差異，使得模型對于男女發病的預測準確性受到質疑。此外，模型為基于橫斷面調查數據構建的疾病風險診斷模型，無法對未來特定時間發病可能性進行預測，即非疾病預后模型。

3 針對KOA 疾病風險模型的思考

KOA 作為一種重要的慢性致殘性疾病，其發病機制雖未完全闡明，但更多的學者認為KOA 是一種現代生活方式病，危險因素的控制對于延緩發病與疾病進展至關重要。KOA 疾病風險模型將為個體提供綜合的危險因素評估工具，通過指導個體有針對性地控制危險因素，有效減少發病、延緩疾病進展，減輕KOA 造成的疾病負擔與社會負擔。英國、美國、瑞典、荷蘭等國家已基于KOA 隊列人群建立了疾病風險模型，對個體未來某一時間KOA 發病風險進行預測，即預后模型也有對個體未來（不指定時間）KOA 發病風險進行預測的模型即診斷模型。綜合分析模型中的變量，有的模型僅納入年齡、性別、BMI、膝關節損傷、家族史等簡單易獲得的變量，有的模型則在簡單易獲得變量外，加入基因、生化、影像學等指標以獲得預測效力更高的模型。而在模型構建的方法上，主要為Logistic 回歸方法。目前，我國還沒有基于隊列建立的KOA 發病風險模型，僅一項基于橫斷面數據構建的KOA 分級模型，無法對未來發病進行預測。因此，有必要基于隊列人群構建我國KOA 疾病風險模型。此外，對于KOA 疾病風險模型的構建，除納入已知的流行病學影響因素外，需要與臨床結合，納入更多敏感性指標。經大量的流行病學研究，被廣泛認可的與KOA 發生、進展密切相關的危險因素主要有年齡[28?29,35,37?38]、性別（女性）[28,37]、肥胖[28?29,35,37?40]、膝 關 節 損 傷 史[28?29,37]、職 業 因 素[28,37]（職 業性跪、蹲、舉），這些因素被視為與KOA 發生、發展存在一定的因果關系。實驗性研究和臨床研究表明，營養（維生素C、維生素E 等抗氧化劑作用）、骨礦物質密度、雌激素水平、股四頭肌肌力、高強度體力活動等與KOA 發病存在一定的關系[41]。此外，雖然大多數研究者認為骨關節炎是環境因素和遺傳因素交互作用的疾病，但因不能確定易感基因，無法證明基因與疾病發生作用[42?43]，但家族史可在一定程度上預測KOA 發病可能性[1,28,44]。最新研究發現，肥胖除了會造成膝關節負荷過重導致膝關節的關節間隙變窄，關節面相互磨損導致KOA 外，肥胖過程中脂代謝指標的變化也與KOA 發 生、發 展 密 切 相 關[45?48]。BMI 是 以 往 流 行 病 學衡量肥胖與KOA 發生關系的主要指標，但BMI 是一個綜合性體重指標，并不能區分機體脂肪和肌肉。在同等BMI 情況下，肌肉含量多則個體肌力較強，會維持膝關節的穩定，KOA 發生風險會減低；而脂肪較多的中心型肥胖的個體則會造成步態不穩，KOA 發生風險會增大。研究顯示，低BMI 但腹圍大的個體比高BMI 但腹圍小的個體更易患KOA[45]；其他研究也顯示腹圍與KOA 發生、發展及軀體功能減低的關系不弱于或強于BMI[47,49?51]，腹圍或許更能反映肥胖個體脂肪對膝關節的影響，更具有KOA 發病預測價值。但是BMI 和腹圍都是大體反映內臟脂肪的指標，隨著研究的深入，學者開始探究人體成分（脂肪量、脂肪百分比、肌肉量、肌肉百分比及骨量等）與KOA 發病的關系，然而結論并不一致[52?54]。哪個體質指標與KOA 更為相關，在疾病預測中更重要、更有價值則需要繼續探索。

人口壽命的延長和肥胖率增加一直被認為是KOA 患病率高的重要原因，但是Wallace 等[55]基于尸體骨骼分析了工業早期1 581 具骨骼，現代后工業期819 具骨骼，以及176 具史前狩獵和農耕者的骨骼，骨骼年齡均為50 歲以上，KOA 的診斷為有無骨質象牙化（即骨與骨摩擦產生的光面）。結果顯示，KOA 患病率在現代后工業期為16%，而在工業早期和史前時期僅為6%和8%；現代后工業期雙側KOA 比例現代后工業期為42%，是史前時期的2.5 倍，是工業早期的1.4 倍；在控制年齡和BMI 等因素后，現代后工業期KOA 患病率為工業早期的2.1 倍，表明長壽和BMI 并不能很好地解釋KOA 患病率增高的原因。而各個時期人類生活環境和生活方式的變化可能是解釋KOA患病率增高的危險因素，而膝關節作為一種現代生活不匹配性疾病，更多的危險因素需要被發掘和探究。

因此，在構建KOA 疾病風險模型時，需要結合目前研究進展及臨床實踐，將更多敏感性指標納入模型，以更精準地預測個體KOA 疾病風險、篩查高危人群，提早進行行為干預與健康管理，減輕KOA 造成的負擔。