PD-1/PD-L1抑制劑在晚期肝細胞肝癌治療中的研究進展

李潔瑯 陳婷 綜述 楊雨 審校

原發性肝癌為全球第6位常見腫瘤，居癌癥相關死亡原因的第4 位，其中肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）約占75%～85%［1］。我國是HCC 高發國家，乙肝（hepatitis B virus，HBV）相關性HCC 占約77%，超過60%的初診患者為中晚期［2］。大部分早期HCC患者術后也將面臨腫瘤復發轉移［3］。近年來，多個靶向治療藥物在晚期HCC的Ⅲ期研究中取得成功，包括侖伐替尼（lenvatinib）一線治療［4］，瑞戈非尼（regorafenib）［5］、雷莫蘆單抗（ramucirumab）［6］（針對AFP>400 ng/mL HCC）和卡博替尼（cabozantinib）［7］的二線治療。此外，免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡受體-1 配體（programmed death receptor-1 ligand，PD-L1）單抗在晚期HCC 治療中也取得突破性進展，本文就其研究現狀與進展進行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療

1.1 PD-1抑制劑

1.1.1 納武單抗 納武單抗（nivolumab）作為PD-1抑制劑，最先公布在HCC中的研究結果。CheckMate040Ⅰ/Ⅱ期［8］研究納入未接受過或接受過索拉非尼治療患者分別80例和182例。在0.1～10 mg/kg，每2周1次劑量爬坡的48例患者中未觀察到最大耐受劑量。214例患者接受了3mg/kg，每2周1次治療，整體客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20%（RECIST v1.1），疾病控制率（disease control rate，DCR）64%，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為4.0個月，中位緩解持續時間（median duration of response，mDOR）9.9個月。納武單抗在HCC的安全譜與在其他類型腫瘤中所觀察到的一致，尚未觀察到新的安全問題。2017年9月，納武單抗率先獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準用于HCC二線治療。2019年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會公布了納武單抗對比索拉非尼一線治療的Ⅲ期研究（CheckMate 459）結果［9］：與索拉非尼比較，納武單抗能改善總生存（overall survival，OS）（16.4個月vs.14.7個月）和ORR（15%vs.7%），但主要終點OS并未達顯著性差異（P=0.075 2）。研究中索拉非尼組20%患者接受后續免疫治療可能對其結果有一定影響。

1.1.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗（pembrolizumab）是第二個FDA批準HCC二線治療的PD-1抑制劑。Ⅱ期研究（KEYNOTE-224）［10］中，對于索拉非尼治療進展的HCC，帕博利珠單抗的ORR為17%，DCR為64%，mPFS和中位總生存（median overall survival，mOS）分別為4.9個月和12.9個月，DOR超過9個月的患者占77%。3/4/5級治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發生率分別為24%、1%和1%，免疫介導AE發生率15%（均≤3級）。隨后，帕博利珠單抗開展了二線治療的全球Ⅲ期研究（KEYNOTE-240）［11］。該研究采用雙終點設計，OS和PFS預先設定療效界限分別為P=0.017 4和P=0.002 0。然而，帕博利珠單抗組OS（13.9個月vs.10.6 個月，P=0.023 8）和PFS（3.0 個月vs.2.8 個月，P=0.002 2）均未達預先設計的統計學差異，ORR為18.3%。但是，從療效OS 和ORR 角度看，KEYNOTE-240 和KEYNOTE-224研究的結果基本保持一致。目前，帕博利珠單抗針對亞洲HCC 患者二線治療的Ⅲ期研究（KEYNOTE-394）正在開展中。對于HBV相關性HCC，該研究結果更具有意義。

1.1.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗（camrelizumab）是我國自主研發并在國內首個獲批HCC適應證的PD-1抑制劑。在國內開展的HCC二線及以上治療的多中心Ⅱ期研究中［12］，其整體ORR為14.7%和mOS為13.8個月，3 mg/kg，每2周1次組和每3周1次組在ORR上無明顯差異。在入組患者基線狀態更差的情況下，包括納入更多接受過≥二線治療（25.4%）、HBV+（83.9%）、巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）C 期（94.4%）和AFP≥400 ng/mL（51.1%）患者，卡瑞利珠單抗取得與同類研究（CheckMate040、KEYNOTE-224）可比的療效。除外常見的反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）（67%，均為1～2級），卡瑞利珠單抗的安全性與納武單抗和帕博利珠單抗相似，≥3級TRAE為23%。

1.2 PD-L1抑制劑

PD-L1抑制劑單藥治療HCC的研究較少。一項Ⅰ/Ⅱ研究顯示，40例經治復發轉移晚期HCC患者接受德瓦魯單抗（durvalumab）治療的ORR為10%，mOS為13.2個月［12］。2019年ESMO年會上報告Ⅰb期研究中，阿特珠單抗（atezolizumab）一線治療59例HCC患者ORR為17%，相對阿特珠單抗聯合貝伐單抗的PFS更短（3.4個月vs.5.6個月，HR=0.55，95%CI：0.4～0.74）［14］。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯合治療

PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療HCC 的療效仍然有限，ORR為10%～20%左右［8-15］。然而，獲得緩解患者的療效持續時間可能較長，mDOR≥9 個月［8，10］。目前，HCC免疫治療的優勢人群尚未明確，因而免疫聯合治療成為提高療效的主要策略。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑聯合靶向治療

2.1.1 聯合抗血管生成單抗藥物 HCC的靶向治療藥物均具有抗血管生成機制。抗血管治療不僅對癌細胞的生長和腫瘤血管生成有直接影響，還能增強腫瘤免疫原性、T 細胞的浸潤等，對免疫治療有協調作用［16-17］。2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上最早公布了阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗一線治療HCC的Ⅰb期研究初步結果［18］，21例可療效評估患者的ORR為62%。2019年11月，ESMO亞洲年會報道了國際多中心Ⅲ期研究（IMbrave150）主要結果［19］，進一步證明阿特珠單抗聯合貝伐單抗是優于現有標準療法索拉非尼的全新療法。聯合治療明顯改善了患者的總生存（HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P=0.000 6），其mOS尚未觀察到，而索拉非尼組mOS為13.2個月。兩組的mPFS分別為6.8個月和4.3個月（HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P<0.000 1）。聯合治療的PFS和OS獲益在各亞組中普遍一致，具有更高ORR（27%vs.12%，P<0.000 1）（RECIST v1.1），并能明顯延遲患者生存質量的惡化時間（11.2個月vs.3.6個月）。在安全性方面，聯合治療耐受性良好，≥3級TRAE發生率38%，而索拉非尼組為46%。

2.1.2 聯合小分子抑制劑 帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療HCC 在Ⅰb 期研究中也初步顯示出較好的安全性和療效。2019年ESMO 報道了該研究的最新結果［20］，67 例患者ORR 為46.3%，mPFS 和mOS分別為9.7個月和20.4個月。目前，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼對比侖伐替尼的Ⅲ期研究正在開展中。2020年ASCO胃腸道腫瘤研討會（gastrointestinal cancers symposium，ASCO-GI）上，納武單抗聯合侖伐替尼Ⅰb 期研究初步結果顯示，ORR 高達76.7%（23/30），mPFS為7.39個月，中位應答時間僅1.87個月［21］。2019年ASCO上Ⅰb期研究中期分析顯示，PD-L1抑制劑阿維單抗（avelumab）聯合阿西替尼（axitinib）治療22例患者的ORR為13.6%（RECIST）和31.8%（mRECIST），mOS為12.7個月［22］。此外，阿特珠單抗聯合卡博替尼對比索拉非尼一線治療的Ⅲ期研究也在開展中。

二線治療中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（apatinib）顯示出較好的前景。在Ⅰ期研究［23］中，納入至少經過標準一線治療失敗HCC患者接受卡瑞利珠單抗200 mg靜脈，每2周1次聯合阿帕替尼治療。阿帕替尼劑量爬坡（125 mg、250 mg、500 mg口服，每天1次）后，確定了擴展組250mg的聯合劑量。16例可評價患者ORR為50%，DCR 93.8%，mPFS為5.8個月。從數據上看，聯合治療與卡瑞利珠單抗單藥比較，其療效明顯提高，RCCEP發生率降低（<10%）。目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期HCC的Ⅱ期研究已完成入組，與索拉非尼一線治療對比的國際多中心Ⅲ期研究相繼開展。此外，2019年ASCO報道的Ⅰa/b期研究中，德瓦魯單抗聯合雷莫蘆單抗對于治療進展后HCC患者（28例）的ORR為11%，mPFS和mOS分別為4.4個月和10.7個月［24］。

目前免疫聯合抗血管小分子抑制劑多為Ⅰ期研究，ORR波動范圍較大，最佳聯合藥物需要更大樣本研究篩選。另外，聯合抗血管小分子抑制劑或單抗藥物是否存在優選還有待于更多Ⅲ期研究的結果。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯合系統化療

含奧沙利鉑的FOLFOX4化療方案［25-26］在國內被批準用HCC的姑息化療。奧沙利鉑可誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡，可能提高PD-1單抗的療效。國內一項Ⅱ期研究探討了卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4/GEMOX 一線治療晚期HCC 或膽道癌的療效和安全性。2019年ASCO上初步報道的34例HCC患者ORR 為26.5%，DCR 為79.4%，常見3/4 級TRAE 主要與化療相關［27］。目前，國內已開展卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4 化療對比索拉非尼或FOLFOX4 一線治療的Ⅲ期研究。

2.3 PD-1/PD-L1抑制劑聯合其他免疫治療

免疫雙抗聯合治療策略在HCC中也進行了探索。2017年ASCO報道的Ⅰ期研究中，德瓦魯單抗聯合CTLA-4抑制劑曲美母單抗（tremelimumab）治療40例晚期HCC（一線治療占30%）的ORR 為15%，16 周的DCR 為57.5%［28］。該聯合治療對比索拉非尼的Ⅲ期研究已在開展。CheckMate040研究對索拉非尼經治患者也評估了納武單抗聯合CTLA-4抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）的療效（3個劑量組）。2020年ASCO-GI報道顯示，納武單抗1 mg/kg聯合伊匹單抗3 mg/kg 每3周1次×4周期后序貫納武單抗240 mg每2周1次治療組的49例患者ORR為32%（包括8%完全緩解），DOR為4.6～30.5個月［29］。此外，會上也報告了納武單抗、伊匹單抗和卡博替尼的三藥聯合治療研究結果：35例患者ORR為29%，15個月OS為70%，但3/4級TRAE高達71%［30］。

3 PD-1/PD-L1抑制劑療效預測

目前，尚未明確HCC免疫治療中的療效預測因子。KEYNOTE-224研究中［10］，腫瘤和免疫細胞PD-L1陽性者（CPS評分≥1）似乎療效更好，其ORR高于CPS評分<1患者（32%vs.20%，P=0.021），且PFS更長（P=0.026），但檢測例數僅52例。HCC的形成涉及多個信號通路的改變，然而其腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）似乎并不高。研究者對755例HCC患者檢測發現TMB≥10 mt/Mb僅為6.9%，542例HCC中高度微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）僅1例［31］。因此，TMB或MSI在HCC免疫治療療效預測的實際應用價值并不高，也缺少相關研究。HBV感染與免疫治療療效的相關性是值得關注的問題。KEYNOTE-240研究中，帕博利珠單抗對整體人群生存獲益不明顯。然而，2020年ASCOGI上報道的該研究亞組分析顯示［32］，對HBV感染（51%vs.24.5%）和BCLC C期（86.6%vs.79.4%）比例更高的亞洲人群，帕博利珠單抗顯示出OS（13.8個月vs.8.3個月，P=0.000 9）和PFS（2.8個月vs.1.4個月，P=0.000 1）的改善。IMbrave150研究亞組分析中，阿特珠單抗聯合貝伐單抗對于非病毒感染者的PFS（HR=0.71，95CI：0.47～1.08）和OS（HR=0.91，95%CI：0.52～1.60）獲益并不明顯，而對于HBV感染者的PFS（HR=0.47，95%CI：0.33～0.67）和OS（HR=0.51，95%CI：0.32～0.81）的獲益均明顯。進一步探討HBV感染與免疫治療療效的關系對于國內眾多HBV相關性HCC患者的治療具有重要意義。

4 展望

HCC治療已經進入到免疫治療時代，但PD-1/PDL1抑制劑單藥的療效仍然有限。免疫聯合系統治療已顯示出較好的前景，特別免疫聯合抗血管靶向治療策略，但最佳聯合策略和聯合治療藥物仍有待進一步探索。目前多個Ⅲ期研究也在進行中。此外，PD-1/PDL1抑制劑聯合放療、介入等局部治療的臨床研究也在積極開展中。免疫聯合治療帶來療效提高的同時，不良反應也明顯增加，在臨床治療中應更加謹慎。