甲狀腺乳頭狀癌Ⅴ區頸清掃的治療策略研究*

何天琪 曾定芬 蔡永聰 姜健 鄭王虎③ 周雨秋 汪旭 劉偉③ 孫榮昊 綜述李超 審校

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的病理類型，近年來隨著超聲診斷技術的提高與普及，其發病率在世界各地不斷增長［1］。有報道［2］PTC頸部淋巴結轉移率為30%～80%，以中央區淋巴結轉移為主，側頸淋巴結轉移相對少見。根據第8版AJCC分期［3］，側頸淋巴結轉移歸為N1b，對于N1b患者建議行治療性側頸淋巴結清掃，常見的手術方式包括范圍為Ⅱ～Ⅴ區的改良根治性頸淋巴結清掃術和選擇性頸淋巴結清掃術［4-5］。但Ⅴ區轉移率僅為11.8%～21.3%［6-9］，明顯低于Ⅱ～Ⅳ區，且此區淋巴結的清掃是導致術后副神經損傷引起肩部功能障礙的主要原因。是否對術前評估未能發現Ⅴ區轉移的N1b患者進行Ⅴ區頸清掃目前仍存在爭議。本文將圍繞Ⅴ區解剖、轉移危險因素及相關手術方式進行綜述，以期為臨床提供幫助。

1 Ⅴ區解剖特點及其臨床意義

根據1991年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會［10］對Ⅴ區（頸后三角區）的定義：后界為斜方肌前緣，前界為胸鎖乳突肌后緣，下界為鎖骨，包含副神經鏈淋巴結、頸橫組淋巴結和鎖骨上淋巴結。此外，Ⅴ區又以環狀軟骨下緣平面為界，分為Ⅴa、Ⅴb兩個亞區。Ⅴ區內有淺行于闊筋膜下、主干出胸鎖乳突肌后緣的副神經，術中解剖分離副神經時應了解副神經出肌點與耳大神經出肌點的距離受患者頭部、頸部和胸鎖乳突肌長度影響小，手術時可以耳大神經上方1.0 cm 為定位點解剖分離副神經［11-12］。副神經分支支配的斜方肌失去神經支配后會出現肩下垂、肩胛骨凸現、肩關節外展、聳肩活動受限和肩部疼痛等一系列肩部功能障礙，影響患者生存質量。Cappiello等［13］報道行Ⅱ～Ⅴ區頸清掃患者術后并發上肢力量輕度損傷、肩關節運動障礙和肩痛的發生率分別為20%、15%和15%，而行Ⅱ～Ⅳ區頸清掃患者的前述并發癥發生率分別為0、5%和15%，清掃Ⅴ區會增加肩部并發癥的發生率。Ⅴ區雖無重要血管，但對此區進行淋巴結清掃時，應注意保護副神經，以降低患者術后發生肩部功能障礙的可能，提高患者術后生存質量。

2 Ⅴ區淋巴結轉移的危險因素

PTC 的顯著特點是發生早期淋巴結轉移。Ⅴ區淋巴結轉移與原發腫瘤大小、位置和頸部其他區域淋巴結轉移情況等因素密切相關。側頸最常見的轉移區域Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區多區轉移時，Ⅴ區轉移的可能性會增加［14-15］。一項對1 037例行單側側頸淋巴結清掃的PTC 患者進行的回顧性研究［6］發現Ⅴ區轉移率為21.3%，且原發腫瘤大小＞2 cm、單/雙側中央區轉移、Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區分別轉移、淋巴結結外受侵和淋巴結大小≥2 cm與Ⅴ區轉移顯著相關，其中Ⅴ區轉移獨立危險因素為單側中央區淋巴結轉移、Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區分別轉移、淋巴結結外受侵和淋巴結大小≥2 cm。綜合上述相關研究，國內外多數學者認為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區多區轉移是Ⅴ區轉移的獨立危險因素，但也有報道［16］提示對側淋巴結轉移也是Ⅴ區轉移的危險因素。此外，由于PTC 患者術前首選的超聲檢查方法對Ⅴ區淋巴結轉移的敏感性僅為43.4%，分別低于側頸Ⅱ區（54.5%）、Ⅲ區（73.2%）、Ⅳ區（79.5%）［17］，同時受解剖等因素影響，超聲引導下穿刺、CT等常規術前側頸淋巴結檢查方法對Ⅴ區轉移敏感性不佳［18］，存在部分僅術后病理結果陽性的隱匿性轉移患者。一項研究［19］對70 例術前未發現Ⅴ區轉移，但進行Ⅱ～Ⅴ區治療性側頸清掃的PTC患者進行分析發現，Ⅴ區隱匿性轉移共11 例（16%），單因素分析顯示Ⅴ區隱匿轉移與Ⅳ區轉移同時存在，Ⅳ區轉移可能是預測隱匿性Ⅴ區轉移的重要危險因素。

3 Ⅴ區淋巴結轉移的清掃策略

Ⅴ區頸清掃的爭議主要集中在部分術前評估未能發現此區轉移的N1b 患者清掃Ⅴ區能否更多獲益。由于甲狀腺癌預后較好，中國甲狀腺癌患者年齡標準化的5年相對生存率高達84.3%，居各類癌癥之首［20］，故關于Ⅴ區的臨床研究多以局部復發作為終點。國內外相關研究［21-22］發現，Ⅴ區轉移顯著影響患者的無病生存期（disease free survival，DFS）和局部淋巴結復發，Ⅴ區轉移的患者10年DFS 率明顯降低（P=0.031），對此區積極進行手術治療可能獲得更低的復發率。但Xue等［23］對甲狀腺微小乳頭狀癌（pap?illary thyroid microcarcinoma，PTMC）進行研究后卻發現N1b PTMC 患者清掃Ⅴ區與不清掃Ⅴ區相比，DFS并未明顯降低，若不清掃Ⅴ區患者可降低肩部損傷并發癥發生率、減少住院時間。Won等［24］進行的Me?ta 分析也顯示分化型甲狀腺癌全頸清掃復發率為11.2%（95%CI：8.4～14.9），選擇性頸清掃復發率為11.0%（95%CI：4.2～26.1），二者差異無統計學意義。下述為術前評估未發現Ⅴ區轉移的N1b 患者目前常見的幾種主要手術范圍選擇方式。

3.1 選擇性頸淋巴結清掃術與改良根治性頸淋巴結清掃術

選擇性頸淋巴結清掃術（selective neck dissec?tion，SND）是指清掃可疑的側頸轉移淋巴結，同時保留1 個或多個在改良根治性頸淋巴結清掃術（modi?fied radical neck dissection，MRND）中常規切除的淋巴結組，MRND 是一種較為傳統的手術方式，清掃范圍為Ⅱ～Ⅴ區的淋巴結，且至少保留頸內靜脈、胸鎖乳突肌及副神經中的1 個結構［25］。對于臨床證實Ⅴ區轉移的N1b 患者，須對患者進行治療性頸清掃，臨床上多選擇清掃范圍包括Ⅱ～Ⅴ區的MRND。一項對429 例復發性高分化甲狀腺癌側頸轉移患者的全頸清掃進行回顧性分析［26］發現，患者10年總體側頸局部控制率、總生存率（overall survival，OS）和疾病特異性生存率（disease specific survival，DSS）分別為88%、78%和91%，Ⅱ～Ⅴ區頸清掃對于復發/持續性高分化甲狀腺癌局部控制率和最終的側頸控制效果較好。而對于術前評估未發現Ⅴ區轉移的N1b患者，目前臨床常采用的Ⅱ～Ⅳ區頸清掃與Ⅱ～Ⅴ區頸清掃兩種手術方式的選擇尚無統一標準，即是否對Ⅴ區進行預防性清掃仍存在爭議，下述主要圍繞SND與MRND討論是否行預防性Ⅴ區清掃。

贊成Ⅱ～Ⅳ區SND術式的觀點認為Ⅴ區轉移/復發的風險均較低，清掃過程中無法較好保護副神經，術后易出現肩部癥狀。Roerink等［27］研究發現清掃Ⅴ區淋巴結時，即使手術過程中并未直接損傷副神經，副神經損傷牽拉、離斷或細枝離斷均有可能導致術后肩部功能障礙，靠近副神經和頸叢的淋巴結清掃術后也會出現疼痛和肩部功能障礙，影響生存質量，對于術前評估未發現Ⅴ區轉移的N1b 患者應盡可能保留Ⅴ區，選擇SND。Kim 等［8］對646 例行單側側頸清掃的N1b PTC患者進行回顧性分析，發現Ⅴ區總體轉移率和復發率均較低（分別為13.9%和7.7%），MRND和SND的肩部功能障礙發生率分別為9.1%和2.7%（P=0.002），認為N1b PTC 患者無需常規行Ⅴ區頸清掃，僅在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ三區同時轉移或（和）臨床/放射學上提示轉移時才對Ⅴ區進行預防性清掃。Xu等［28］將術前影像學檢查未發現Ⅴ區轉移的N1b 患者分為SND 組（106 例）和清掃范圍為Ⅱ～Ⅴ區的全頸清組（76例）進行回顧性分析，發現兩種手術方式的5年局部控制率分別為94%（95%CI：90～99）和92%（95%CI：86～98）（P=0.63），手術方式并不能預測局部復發，術前影像學檢查若未發現Ⅴ區轉移無需預防性清掃Ⅴ區。而Javid 等［29］將191 例患者的241 次側頸清掃分為初次手術組（n=202）和再次手術組（n=39）進行回顧性分析，發現初次手術組中Ⅴ區同側淋巴結持續存在或復發者占13.6%，提示未行Ⅴ區手術會增加患者罹患持續性和復發性疾病的風險，增加長期患病率，經驗豐富的外科醫師可以進行涵蓋Ⅴ區的手術以達到更好的局部控制，并建議在N1b PTC患者的治療中更一致地采用MRND。

3.2 對Ⅴ區的亞分區Ⅴa區和Ⅴb區的手術策略

對PTC患者Ⅴ區中的Ⅴa區和Ⅴb區亞分區進行研究的報道較少。Lombardi 等［30］報道的分化型甲狀腺癌Ⅴa、Ⅴb、Ⅴ區轉移率分別為11%、31%、35%。Farrag等［14］對40例初/復發PTC患者的Ⅴ區淋巴結標本進行分析發現，淋巴結轉移16例，且均在Ⅴb區，對于N1b患者可以考慮常規清掃Ⅴb區。綜合目前Ⅴa區和Ⅴb區亞分區相關研究，Ⅴ區轉移多累及Ⅴb區，Ⅴa 區轉移少見。無臨床證據證實轉移至Ⅴa 區的N1b患者可以僅清掃Ⅴb區，不必解剖分離副神經，從而達到保護副神經、減少術后并發癥的目的。

3.3 其他手術策略

現階段已有研究嘗試將Ⅴ區轉移的危險因素進行量化評估后估測Ⅴ區轉移風險，從而實現對患者進行個體化精準治療。Wang等［6］研究應用諾模圖對PTC患者Ⅴ區轉移的重要危險因素進行量化評估，通過強弱程度依次為淋巴結結外受侵、淋巴結大小、中央區轉移、Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區分別轉移的每個危險因素進行打分量化后計算每例患者Ⅴ區轉移的概率，據此概率高低決定是否進行Ⅴ區預防性清掃，但此研究并未確定Ⅴ區預防性清掃的具體概率數值，其可行性有待后續進行前瞻性研究說明。

4 結語

PTC患者腫瘤原發位置、原發腫瘤大小、單側/雙側中央區轉移、Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區分別轉移、側頸淋巴結結外受侵、側頸轉移淋巴結的大小與Ⅴ區轉移有明顯關系，尤其是Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區多區轉移。對于術前評估未能發現Ⅴ區轉移的N1b患者，考慮到PTC患者Ⅴ區發生轉移/復發的風險相對較低，同時Ⅴ區進行手術有引起術后肩部功能障礙可能，可考慮僅在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ區多區轉移時選擇清掃范圍為Ⅱ～Ⅴ區的MRND，其余術前評估未能發現Ⅴ區轉移的N1b 患者選擇不包括Ⅴ區的SND 或更為合理，但具體術式的選擇尚無統一的標準，需要后續對Ⅴ區復發模式更大規模的研究以指導Ⅴ區的預防性清掃。Ⅴ區的亞分區Ⅴa 區和Ⅴb 區相關研究較少，已有研究顯示Ⅴa 區轉移率明顯低于Ⅴb 區，但是否對Ⅴb 區進行預防性手術有待進一步的研究。