肽受體放射性核素治療在胃腸胰神經內分泌腫瘤治療中的研究進展*

王亞杰 董康迪 綜述 李樂平 審校

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是相對罕見的腫瘤，具有神經內分泌標志物，可能與激素分泌相關。NEN的臨床特征和生物學行為具有不典型性。盡管其生存率相對較高，而發病率卻逐年上升［1-2］。其中，胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）主要發生在消化道和胰腺，根據腫瘤產生的代謝產物或激素（如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質激素等）能否引起相應的臨床癥狀，分為功能性NEN和無功能性NEN［3］。世界衛生組織（WHO）最新消化道腫瘤分類共識［4］中，依據Ki-67指數和核分裂象，將GEP-NEN分為高分化的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其中NET包括G1、G2、G3級，而NEC則包括大細胞NEC和小細胞NEC。

早期GEP-NEN可行手術治療，而晚期NEN患者往往因腫瘤體積增大侵犯周圍血管和轉移失去手術機會，考慮系統化療、靶向治療、生長抑素治療等方法［5］。近年一些單中心臨床研究中，一種特殊的靶向放射性治療，即肽受體放射性核素治療（peptide re?ceptor radionuclide therapy，PRRT）表現了較好的效果和較高的安全性，被認為是不可切除或轉移性NEN的一種可選擇的治療方法，受到越來越多的關注。本文結合國內外相關臨床研究，對PRRT 的原理、臨床應用、未來展望進行綜述。

1 PRRT治療GEP-NEN的原理

放射性核素標記的生長抑素類似物與NEN細胞表面過表達的生長抑素受體（somatostatin receptors，SSTR）結合，將放射性藥物導入腫瘤細胞，放射性核素可在腫瘤細胞內不斷累積并維持一定的濃度，達到殺滅腫瘤細胞的目的［6］。自PRRT 問世，共有3 代放射性核素用于臨床研究和治療。第一代的放射性核素銦（111In）盡管可緩解部分臨床癥狀，但由于其物理性質不理想，基本不再使用。目前，常用放射性核素主要有90釔（90Y）和177镥（177Lu）兩種。放射性核素通過螯合劑與生長抑素類似物結合［7］。

2 PRRT的臨床應用

2.1 PRRT的臨床療效及優勢

藥物Lutetium Lu177Dotatate（177Lu-dotatate）分別在2017年和2018年于歐洲和美國獲得批準，用于SSTR表達陽性的GEP-NEN成年患者［8］，這主要得益于NETTER-1 的Ⅲ期臨床試驗的證據支持，這也是PRRT的第一個Ⅲ期多中心隨機對照研究［9］。該研究共納入229 例SSTR 表達陽性的轉移性中腸NEN 患者。患者隨機分為研究組（n=116）和對照組（n=113）：研究組患者接受4 個周期的177Lu-dotatate 治療（單次劑量為7.4 Gy，8周為1個周期），同時給予患者單次劑量30 mg的長效奧曲肽；對照組患者僅接受高劑量長效奧曲肽治療（單次劑量60 mg，4 周為1 個周期）。結果顯示，研究組患者20個月無進展生存（pro?gression-free survival，PFS）率為65.2%，對照組為10.8%。177Lu-dotatate 與長效奧曲肽治療轉移性中腸NEN對比，疾病進展或死亡的危險比為0.21。研究組和對照組客觀緩解率分別為18%和3%，死亡數分別為14例和26例。這表明接受177Lu-dotatate治療疾病進展的轉移性中腸NEN的療效好于單純使用長效奧曲肽。NETTER-2 臨床試驗將繼續驗證PRRT 療效，其主要指標是高增殖率腫瘤（G2 和G3 級）患者的PFS，納入222 例來自于美國、加拿大、歐洲、巴西、中國和韓國等國家的患者。一項Meta 分析［10］對177Lu-DOTATATE 的PRRT 與依維莫司治療晚期胰腺NEN進行對比，結果顯示，177Lu-dotatate 比依維莫司具有更高的客觀緩解率（47%vs. 12%）和疾病控制率（81%vs.73%），PFS更長（25.7個月vs.14.7個月）。安全性方面，使用PRRT 有更少的患者表現出3 級或4級血液學毒性和腎毒性，表明在治療晚期胰腺NEN中，PRRT比依維莫司具有更好的效果和更少的不良反應。

2.2 適應證與禁忌證

基于PRRT的原理，其治療的必要條件是SSTR在NEN細胞中的高水平表達。根據美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南［11］和歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）共識［12-13］建議，目前PRRT主要適用患者人群為外科手術不能切除的或轉移性的，高分化的G1、G2級NET患者。對于NEC患者目前仍缺乏足夠的循證醫學證據，在其他治療失敗的情況下可選擇性應用PRRT。除此以外，預期生存時間＞3個月、肝腎功能和骨髓造血功能正常以及患者和家屬對治療所存在的風險的知情同意等也是實施PRRT的必要條件。

PRRT 的絕對禁忌證包括：妊娠期和哺乳期婦女；嚴重肝功能損害（總膽紅素＞正常上限的3 倍，白蛋白＜25 g/L或凝血酶原時間增加＞1.5倍ULN）；嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜50 mL/min）；嚴重心功能不全（NYHA 分級為Ⅲ或Ⅳ級）；合并精神疾病等。當然，對于育齡期婦女而言，接受PRRT 后并不意味著無生育健康嬰兒的可能性。有報道［14］1 例女性患者經過4 個周期、累積放射量為27.1 GBq 的PRRT 治療5年后，自然孕育了1個健康的嬰兒。PRRT的相對禁忌證包括：骨髓造血功能異常（血紅蛋白含量＜8 g/dl，血小板計數＜75×109/L，白細胞計數＜2×109/L）；中重度心臟瓣膜疾病等；NCCN建議在每個周期的177Lu-dot?atate 治療前4～6 周不可服用長效生長抑素類似物。若需要控制類癌綜合征的癥狀，必要情況下可使用短效奧曲肽，且應該至少在實施177Lu-dotate 治療前24 h停止使用。

2.3 PRRT的劑量與安全性

安全性是基于劑量治療的所有藥物治療必須考慮的問題。PRRT最嚴重的不良反應莫過于超過安全劑量后產生骨髓抑制和腎毒性，同為限制PRRT劑量的主要因素。骨髓抑制導致血細胞水平降低，而PRRT中產生的放射性物質需經腎臟代謝，部分被重吸收。一項納入610例患者的關于PRRT安全性分析的研究［15］表明，盡管在生存預期和客觀緩解率上均有改善，但部分受試者仍出現相當程度的骨髓抑制。

一般而言，血細胞水平降低僅是暫時性的，完成治療后多數患者可迅速恢復，氨基酸聯用可以用于抑制腎小管對放射性肽的吸收，保護腎組織，但有可能引起高鉀血癥、嘔吐等不良反應［16］。目前臨床研究中，常將關鍵器官的吸收劑量進行限定，如腎臟最大吸收劑量限制于23 Gy以下，骨髓最大吸收劑量限制于2 Gy以下，以避免出現嚴重的腎毒性和骨髓抑制。

理論上，當吸收劑量接近但不超過關鍵器官（腎臟、骨髓）可接受的最大劑量時，在PRRT中可獲得最佳療效。在控制血液毒性與腎毒性的前提下，增加PRRT劑量可提高腫瘤殺傷力。一項177Lu-dotatate治療的轉移性NEN 患者的研究［17］中，高劑量177Lu-dot?atate治療可明顯延長患者中位PFS，提高臨床完全緩解率和部分緩解率。該研究中患者每個周期接受的177Lu-dotatate 劑量為7.4 GBq，持續3～9 個治療周期至腎臟吸收劑量達到23 Gy 或因其他原因終止治療。結果顯示，腎臟吸收劑量達到23 Gy組患者的中位PFS 為54 個月，明顯高于對照組（腎臟吸收劑量＜23 Gy）的25 個月。故研究者嘗試各種途徑增加PRRT 劑量。瑞典和德國的研究者圍繞劑量安全性與藥代動力學制定個體化的治療劑量［18-19］。另有研究通過在PRRT藥物中引入內源性白蛋白結合部分，使得放射性核素在血液中的半衰期延長，在腫瘤內實現更高的攝取量和更長的停留時間，從而達到更佳的殺傷力，但此方法仍需更長周期的臨床試驗探討患者對其耐受程度［20-21］。

3 PRRT的未來展望

3.1 PRRT應用于NEC

目前PRRT大多數應用于G1級或G2級轉移性NET的治療，其在NEC中的益處尚不明確。過往研究［22］認為，目前基于順鉑和依托泊苷組合、卡鉑和伊利替康組合的系統化療是NEC 的常用療法，但證據并不充分。一項多中心回顧性隊列研究［23］評估了PRRT對NEC患者的療效和毒性，該研究納入149例患者。可評估的114例患者中，1%完全緩解，41%部分緩解，38%疾病穩定和20%疾病進展。在實施PRRT前腫瘤轉移的104例患者中，疾病總體控制率為69%。所有納入患者的中位PFS為14 個月，總生存期（overall survival，OS）為29 個月。而對于Ki-67為21%～54%（n=125）和Ki-67≥55%（n=23）的對比中，PFS為16個月vs.6個月，OS為31個月vs.9個月；高分化NEN（n=60）和低分化NEN（n=62）的對比中，PFS為19個月vs.8個月和OS為44個月vs.19個月。17%的患者表現出3～4級骨髓抑制或腎毒性。根據上述結果，可見PRRT對G3級患者有一定的控制作用，對于Ki-67≥55%的NEN效果差于Ki-67在21%～54%的NEN 患者。通常認為，在各種治療失敗的情況下，惡性程度高的GEP-NEN患者可以考慮PRRT治療。

3.2 核素聯合治療

目前，PRRT 的放射性核素主要是90Y 和177Lu，由于兩者物理性質（粒子能量等）的不同，使之在治療選擇上產生差異，90Y 對于直徑較大腫瘤的效果可能更好，而177Lu 則對直徑較小腫瘤的效果更好［24］。一項多中心試驗［25］對轉移性NET（G1 級和G2 級）患者實施聯合90Y 與177Lu-dotatate 治療，結果表明聯合應用兩種放射性核素有效安全且不良反應有限，除此以外該研究還發現，與G2 級相比，G1 級NET 的患者接受90Y與177Lu-dotatate 聯合治療具有統計學上的有利結果。此結果在一項Meta分析中也得到證實［26］。

3.3 PRRT的聯合用藥

目前PRRT 治療進展性GEP-NEN 的局限性在于，PRRT僅實現癥狀或影像學的緩解而難以達到治愈。通過與其他藥物聯用往往可以使此種內部放射療法效果更佳。其機制在于通過增加腫瘤灌注、增加腫瘤表面的SSTR密度來改善放射性藥物到腫瘤的遞送，或者通過增強腫瘤細胞中輻射誘導的DNA 損傷的生物學效應，以增加PRRT的細胞毒性［27］。

3.3.1 聯合靶向藥物（依維莫司、PARP 抑制劑等）治療 靶向藥物可以通過增加腫瘤灌注和放療增敏機制來增強PRRT的效果。依維莫司是一種雷帕霉素抑制劑，過往的臨床研究顯示對晚期神經內分泌腫瘤具有一定的療效。在一項治療晚期進展性GEP-NEN的臨床研究［28］中，依維莫司與177Lu-dotatate聯用表現出一定的療效（總體反應率為44%，其中5例胰腺NEN的反應率達80%），聯用時依維莫司的最大耐受劑量為7.5 mg/d。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一種關鍵的DNA修復酶，具有DNA損傷應答、調控細胞凋亡、維持基因組穩定等作用。PARP抑制劑（PARP inhibitor，PARPi）通過影響PARP功能而阻礙DNA修復過程，誘導細胞凋亡。目前，相關研究為臨床前研究階段，但已證實表達SSTR2的人類腫瘤細胞和NEN組織聯用PARPi可增強177Lu-dotatate的敏感性［29-30］。

3.3.2 聯合化療藥物（5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替莫唑胺等） 化療藥物已成功應用于聯合外束放療，一些臨床研究正在探討其作為PRRT 放射增敏劑的有效性。最早的臨床研究中，將PRRT聯合5-氟尿嘧啶或其前體藥物卡培他濱。在一項Ⅱ期臨床試驗［31］中，177Ludotatate聯合卡培他濱化療納入33例轉移性NEN患者，疾病控制率為94%，OS為91%（95%CI：0.75～0.98），證明聯合治療的有效性。Ballal等［32］納入167例患者的臨床試驗也證明卡培他濱與177Lu-dotatate治療方法可能使腫瘤轉移患者收益。試驗組（n=88）應用177Lu-dotatate與卡培他濱聯合治療，對照組（n=79）僅接受177Lu-dotatate治療。結果顯示，試驗組疾病進展率為6.8%，對照組達26.5%。另一項研究［33］評估了177Lu-dotatate聯合CAPTEM方案的效果，經過4年的隨訪，該組合療法在胰腺NET中的完全緩解率達13%。

3.3.3 聯合生長抑素類似物（奧曲肽、蘭瑞肽等） 生長類似物往往可以用于GEP-NEN 癥狀控制，但若行PRRT 治療，如前所述，需將長效生長抑素類似物（so?matostatin analogues，SSA）停藥一段時間，避免SSTR飽和而使得PRRT效果不佳。但在相關研究中［34-35］，長效SSA持續治療后，腫瘤組織中SSTR并未減少，有時甚至上調，正常組織中SSTR飽和，從而有助于達到最佳的腫瘤-正常組織吸收率，故有希望通過聯合治療來提升PRRT的療效。

3.4 PRRT聯合手術治療

PRRT 亦可作為GEP-NEN 術前的新輔助治療。一項納入47 例患者的研究［36］中，在接受PRRT 治療后，其平均腫瘤大小從治療前的6.9 cm降至治療后的5.4 cm，最終2例患者腫瘤體積明顯減小，使其能夠進行手術干預。

綜上所述，近30年，GEP-NEN 的發病率顯著增加，此與診斷水平的提高有關。近年來，針對晚期GEP-NEN 的PRRT治療是目前最重要的姑息療法之一，PRRT 在非手術NEN 患者中表現出一定的優勢，可顯著改善患者癥狀，延長生存時間。肽受體放射性核素的聯合治療策略可能會將使更多患者受益。但多數研究均用于一線治療無效后的治療，鮮見PRRT作為一線治療的療效對比，尚且不能表明其具有絕對優勢。同時，PRRT 以放射性藥物為基礎，其產生的腎毒性和血液性毒性也需要更多的研究去保證其安全性。總體而言，PRRT可作為一項值得深入研究的新治療手段。