麝香保心丸作用機制研究進展?

王振興 劉志超 高晟瑋 王保和

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

麝香保心丸（SBP）具有芳香溫通、益氣強心的功效，廣泛應用于心絞痛、心肌缺血、心肌梗死等疾病的治療。前期的研究證實SBP對冠心病心絞痛有效，但尚無單一、主要化學組分可以對其作用機制做出解釋［1］。早期對SBP動物實驗研究，主要是對SBP單味藥作用機制的研究，推斷其主要作用可能是單味藥作用的綜合；中期研究主要探討SBP對心臟和血管保護作用。隨著基因組學、代謝組學的進一步發展，探討了SBP通過抑制炎癥反應、改善血流動力學、抑制心室重構、縮小動脈粥樣硬化斑塊、抗氧化損傷等多靶點多途徑，在治療冠心病、心絞痛等疾病的作用機制，對心衰、心律失常等并發癥也有了相應的研究。筆者綜合近10年的文獻，對SBP作用機制做如下綜述。

1 抑制心室重構及心律失常

在壓力超負荷所致心力衰竭大鼠研究中發現，SBP能減小左室舒張末內徑，增加EF值，可以改善心力衰竭大鼠的心肌重構，使縫隙連接蛋白Cx43表達下調，對Cx45表達沒有明顯的影響［2］。唐芬等研究發現麝香保心丸可改善異丙腎上腺素（ISO）誘導的心肌細胞肥大，并能使Cx43蛋白表達下調。考慮SBP參與抑制β1受體，從而減少細胞凋亡［3］。相關研究表明，心梗后的心力衰竭，主要由β1受體介導，從而抑制凋亡，改善心肌重構［4］。縫隙連接作為相鄰心肌細胞進行連接的細胞內通道，通過電耦聯和代謝耦聯協調相關細胞的功能，Cx43作為主要的縫隙連接蛋白，一旦重構會影響縫隙連接通道的心肌重構和電重構，使其失于穩態導致心律失常［5］，故SBP改善心律失常的作用可能與Cx43重構有關。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）等炎性細胞因子可降低患者心肌收縮力，引發心肌自發性功能障礙和內皮損傷等而導致心室重構的發生。SBP能顯著抑制梗死心肌中炎性因子的釋放，TNF-α、IL-6水平顯著降低，故楊波等認為這可能與心室重構有關，抑制TNF-α、IL-6的釋放可延緩心室重構的發生［6-7］。徐標等研究發現急性心肌梗死后邊緣帶心肌白細胞介素-18（IL-18）表達水平隨時間延長而呈下降趨勢，急性心肌梗死后早期大劑量應用SBP能更有效抑制炎性細胞因子IL-18的過度表達，更有助于防治室性心律失常的發生［8］。

2 改善血管內皮功能

研究發現長期服用SBP 6個月可以明顯改善血管內皮功能［9］。更有研究發現SBP是通過改善血管壁炎、穩定易損斑塊的功效，從而保護血管內皮功能［10］。蘭印等觀察了90例冠心病患者發現，SBP能通過糾正血栓素A2（TXA2）/前列環素（PGI2）、內皮素（ET）/一氧化氮（NO）失衡，對血管內皮功能發揮正向調節作用，改善血管內皮功能［11］。張莉等對90例冠心病合并動脈粥樣硬化患者進行研究，發現治療組NO、6-酮-前列腺素較同組治療前及對照組治療后均顯著升高，ET-1、TXB2分別較同組治療前及對照組顯著降低，另外血肌酐（SCr）治療前后無差異［12］。相關研究表明，血管內皮細胞是一種內分泌細胞，能分泌NO、ET-1、TXA2、PGI2等內源性因子，具有強大的調節血管功能的作用［13］。因此，SBP能夠改善血管內皮功能，初步證明SBP對腎功能無損害，具有一定安全性。

3 促血管新生作用

對于缺血性心臟病，尤其存在多支血管病變時，側支循環建立為組織供血達到緩解疾病的目的，運用藥物刺激心肌小血管建立，形成小循環側枝，以及形成缺血區小血管自我搭橋，為該疾病的治療提出新前景［14-15］。呂超等［16］建立了細胞體外成管模型和大鼠主動脈環模型，評價SBP及其入血單體成分的體外促血管新生活性。結果發現不同濃度的SBP（1×104～0.01 μg/mL）、人參皂苷 Rg3（1～10 μmol/L）和人參皂苷Rh2（1～10 μmol/L）能夠明顯促進人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）增殖、遷移及管腔結構形成。李剛等［17］運用密度梯度離心法發現剪切應力作用下SBP能夠顯著改善內皮祖細胞功能，有利于內皮祖細胞（EPCs）發揮增殖、遷移、黏附和體外成血管能力。動物損傷修復模型研究顯示，剪切應力干預后，縮短EPCs修復內皮損傷的周期，增加擴散面積，進一步改善內皮功能，促進血管形成。同時，Western blotting結果顯示剪切應力作用下可促進NO分泌，從而顯著增加EPCs數量并改善其增殖、黏附、遷移和體外微血管形成能力。最新研究則采用隨機、雙盲、安慰劑對照法通過人臍靜脈內皮細胞研究SBP對Hippo-YAP信號通路的影響，發現可能通過影響內皮細胞Hippo-YAP信號通路來促進血管新生。其作用機制是抑制LATS1磷酸化，表現為LATS1 T1079和T909位點磷酸化降低，使YAP S127位點磷酸化減少而呈現激活狀態。激活下游關鍵分子YAP后入核上調下游靶基因CTGF、CYR61及促血管新生細胞因子血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維生長因子（bFGF）表達，從而增強內皮細胞、祖細胞增殖、遷移、凋亡能力，還能促進細胞基質的表達，與內皮細胞表面黏附分子相互作用，為血管新生提供穩定的外部環境［18-20］。

4 對血流動力學指標的影響

有研究對102例冠心病心絞痛患者進行臨床觀察，發現觀察組血流變學指標：全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白含量，TC、TAG、LDL-C、HDL-C均明顯優于對照組。SBP聯合瑞舒伐他汀較單用瑞舒伐他汀更有效緩解冠心病患者心絞痛發作情況，改善其血流變及心肌功能，同時還有較優的降脂及抗炎作用［21］。在對代謝綜合征大鼠（MS）的研究中發現，SBP能夠降低MS大鼠的血糖、血脂，對MS具有一定的治療作用，其可能的機制為SBP能夠激活AMPK通路，從而抑制炎癥反應，改善線粒體功能［22］。梁瑞景等［23］在研究SBP聯合替羅非班用于102例老年糖尿病合并急性冠脈綜合征患者的療效觀察及對血細胞比容（HCT）、血小板聚集率（PAR）、纖維蛋白原（FIB）水平影響的實驗中，發現兩組患者在治療前HCT、PAR、FIB水平差異無統計學意義，兩組患者治療后HCT、PAR、FIB水平顯著降低提示替羅非班聯用SBP能夠改善患者血液流變學。王世勛等研究觀察66例患者發現SBP能增加冠狀動脈血流患者血流速度［24］。李慧洋等采用隨機、雙盲、對照研究，將180例PCI術后患者按2∶1分為保心丸組和安慰劑組，結果顯示檢測冠狀動脈校正的TIMI血流幀數（cTFC）改變值、溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體水平（suPAR）差值、中性粒淋巴細胞術后比值（NLR）均優于安慰劑組，提示麝香保心丸可改善PCI靶血管區域血流速度及心肌灌注水平，降低炎癥反應［25］。suPAR和NLR是與冠心病及其預后密切相關的炎癥因子［26-27］。比較兩組用藥后NLR及PCI前后suPAR水平，發現SBP組NLR更低，suPAR明顯下降，兩組差異有統計學意義。提示SBP可能通過降低機體炎癥反應來改善靶血管血流。

5 舒張血管

研究發現，冠心病患者與健康者相比，血管內皮依賴性舒張功能降低［28］，在此基礎上，相關專家對90例冠心病合并動脈粥樣硬化患者進行研究認為SBP能有效改善冠心病合并頸動脈粥樣斑塊患者肱動脈介導內皮依賴性舒張功能［12］，從而達到舒張血管的作用。張現朝等將300例行冠脈造影術（CAG）患者分為SBP組和對照組，采用定量血管造影分析法計算血管直徑，結果顯示SBP組患者不論CAG正常或異常服藥后冠狀動脈血管直徑均較本組服藥前明顯增大，與對照組同期比較，冠狀動脈血管直徑亦增大明顯。心率、血壓均無統計學意義。結果說明SBP對正常冠脈及病變冠脈均有擴張作用，并且不會引起心率血壓的變化［29］。

6 縮小動脈粥樣硬化斑塊、減輕炎癥反應

冀元元等對116例冠心病合并頸總動脈粥樣硬化患者進行研究，發現觀察組患者的頸動脈血管內-中膜厚度（IMT）和斑塊面積低于對照組。治療后，觀察組患者的炎癥因子指標白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平低于對照組［30］。SBP用于治療冠心病患者療效確切，并能夠降低IMT、縮小斑塊面積，減輕炎癥反應。動物實驗研究表明，SBP具有抗實驗性新西蘭大耳兔動脈粥樣硬化的作用，并可能與降低Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca MKⅡ）蛋白含量或活性，減輕或抑制慢性炎癥反應有關。Ca MKⅡ參與巨噬細胞Toll樣受體（TLR）信號傳導的調控，從而在巨噬細胞的致敏過程發揮作用，故陶彥谷等推斷AS的發生過程也有Ca MKⅡ的參與，同時實驗結果證明，Ca MKⅡ蛋白含量及總Ca MKⅡ、Ca MKⅡ（δB+δ9）及Ca MKⅡδC活性均下降，表明Ca MKⅡ參與AS的形成過程，SBP可通過抑制Ca MKⅡ的表達，發揮抗動脈粥樣硬化的作用［31］。關素珍等［32］研究發現，冠心病心絞痛常伴隨丙二醛（MDA）水平上升、血清脂聯素（APN）水平下降，SBP能夠降低丙二醛，提高血清脂聯素的水平，發揮抗炎與抗動脈硬化、抗氧化應激以及穩定患者病情的作用。

7 修復心肌損傷

相關研究表明p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核因子kappa B（NF-κB）通路參與阿霉素對心肌細胞的細胞毒性作用和致炎癥反應。因此，心肌細胞損傷與p38 MAPK和NF-κB信號通路均可能存在相互作用［33］。楊翼鷹等進一步研究發現SBP可通過抑制p38 MAPK和NF-κB信號傳導通路保護H9c2心肌細胞對抗高糖（HG）引起的損傷［34］。其作用機制是SBP可以保護心肌細胞對抗HG引起的細胞毒性作用、ROS堆積及線粒體損傷。更為重要的是SBP可能通過調控p38 MAPK/NF-κB信號傳導通路，抑制HG對心肌細胞p38 MAPK和NF-κB p65磷酸化上調作用，從而達到保護心肌的作用。然而，SBP對與p38 MAPK和NF-κB通路的上游信號分子及下游靶點的作用尚未清楚。

8 抗心肌纖維化

劉小燕等在研究SBP對糖尿病大鼠心肌纖維化的影響的實驗中，發現SBP能降低心體比（H/B）和左室重量指數（LVMI），心肌間質膠原容積分數（CVF）；改善心肌纖維排列紊亂，線粒體腫脹，堆積。TGF-β1的表達、AngⅡ的濃度明顯上調。其對糖尿病大鼠心肌纖維化的干預作用可能的機制是抑制心肌組織內的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的活性，從而降低局部的AngⅡ水平，及抑制TGF-β1的表達，預防和逆轉心肌纖維化，延緩糖尿病心肌病的發展［35］。

9 維持心肌細胞氧化及抗氧化能力

張玉泉等將84例冠心病不穩定型心絞痛患者分為對照組和觀察組，兩組均采用常規抗栓和穩定斑塊等基礎治療，對照組服用單硝酸異山梨酯片；觀察組在此基礎上加服麝香保心丸，兩組治療后血清超氧化物歧化酶（SOD）及總抗氧化能力（TAC）均較治療前上升，觀察組上升更明顯；兩組治療后丙二醛（MDA）及脂質過氧化物（LPO）均較治療前下降，觀察組下降更明顯。血清SOD、TAC明顯上升，說明了SBP提高了冠心病患者的抗氧化能力；同時患者血清MDA及LPO顯著下降，說明了SBP能維持心肌細胞的氧化和抗氧化平衡，阻斷脂質過氧化的連鎖反應，減輕氧自由基損傷所導致的細胞膜通透性增加，保護了心肌［36-37］。

10 討論

隨著系統生物學的發展，中成藥多成分、多靶點、多途徑的作用機制成為現代藥理學的研究熱點。麝香保心丸作為治療冠心病心絞痛的主要藥物，通過抑制心室重構、改善內皮功能、改善血流動力學指標、促血管新生、抑制炎癥因子、縮小動脈硬化斑塊、抗心肌纖維化、修復心肌損傷、抗心肌氧化、擴張冠脈等多途徑對疾病達到治療作用，其中的作用機制通過多通路、多基因、多靶點完成。說明SBP治療疾病的機制并非單獨作用于致病基因，而是通過網絡的形式對基因進行調控從而達到治療的目的。正如網絡藥理學研究顯示SBP治療冠心病的有效物質是入血成分，主要通過調控血管生成、調節血管收縮及擴張、調節血壓及鈣離子通道、調節血管內皮細胞遷移、調節免疫反應及炎癥反應多個環節，對冠心病心絞痛起到治療作用［38］。

嚴詩楷等結合中醫藥系統性、整體性的理論，提出包括化學物質基礎、現代藥理研究、系統生物學和網絡生物學研究在內的復方研發模式，為中藥復方研究提出了新的思路［39］。隨著網絡藥理學的發展，SBP的藥理作用已經得到充分的闡明，但其干預人體產生應答的機制尚不明確，雖然對SBP的作用機制研究已經達到細胞因子、炎癥因子及基因水平，但在這些方面的研究仍處于初期起步階段，仍有許多問題需要攻克，現在大部分研究尚處于推測階段，其作用途徑、作用靶點、機體應答等多方面研究仍有待進一步開發與明確。