藥品生產過程中確認與驗證要素的驗證狀態的維護

郭景能 唐新萍 宋世丘 陳俊維(珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519030)

0 引言

中華人民共和國衛生部令第79號《藥品生產質量管理規范(2010 年修訂)》(GMP， Good Manufacturing Practice)第十四章《附則》對確認與驗證的含義解釋如下：

確認是證明廠房、設施、設備能正確運行并達到預期結果的一系列活動。驗證是證明任何操作規程(或方法)、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。本文將廠房、設施、設備和檢驗儀器等“硬件”要素歸結為確認要素；將生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等“軟件”要素歸結為驗證要素。

GMP第七章《確認與驗證》第一百三十九條“藥品生產企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。”及附錄十一《確認和驗證》第五十條“對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。”EU GMP附錄15 確認與驗證4.1指出，設備、設施、公用系統和系統應有一個合適的周期進行評估，以確認仍維持在受控狀態。WHO GMP-4. 確認與驗證4.5 指出，確認與驗證不應視為一次性工作，首次確認或驗證后應持續執行，并以年度回顧為基礎。ICH Q7 活性藥物成分(API)的GMP 指南指出，應對系統或工藝過程進行定期的評估，以確認它們仍然處于一個有效的工作狀態中，當系統或工藝未發生顯著性變化，且質量復查的結果表明該系統或工藝一直在生產符合質量標準的物料，通常不需要進行再驗證。

比較中國GMP、EU GMP、WHO GMP和ICH Q7關于驗證狀態維護的要求，可歸納為以下內容：

確認與驗證不是一次性工作，應貫穿于產品生命周期全過程。確認要素(廠房、設施、設備和檢驗儀器等)和驗證要素(生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等)完成首次確認或驗證后，應對其進行定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。藥品生產企業通常會將確認與驗證要素的定期再確認或再驗證等同視為持續保持其驗證狀態方式，實際上這種方式是不全面的，因為在兩次確認或驗證周期間可能會發生影響其驗證狀態的事件，如產品關鍵質量屬性趨勢異常，設備關鍵部件或功能發生變更，產品可見異物投訴事件等，而此時并未至確認與驗證要素定期再確認或再驗證時間，導致確認與驗證要素的驗證狀態發生改變而未能被及時發現，有關操作的關鍵要素可能失去有效控制，對產品質量帶來安全風險。因此，需要我們參照GMP及附錄、相關法規指南要求，對確認與驗證要素進行定期評估，以確認仍維持在受控驗證狀態中。本文將推薦一種在藥品生產過程中對確認與驗證要素驗證狀態維護的方式，通過定期對影響確認要素(廠房、設施、設備和檢驗儀器等)和驗證要素(生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等)驗證狀態的關聯內容進行分析評估，最終確保其持續處于受控的驗證狀態中，保證有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制，符合藥品GMP要求。

1 驗證狀態維護實施

1.1 驗證狀態維護實施對象

確認要素：廠房、設施、設備和檢驗儀器等。

驗證要素：生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等。

1.2 驗證狀態維護周期

依據對患者用藥安全、對產品質量影響和對數據可靠性影響的程度，將公司各驗證和確認要素的驗證狀態維護實施周期規定如下：(1)生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等的驗證狀態維護周期應不大于6個月；(2)廠房、設施、設備和檢驗儀器等的驗證狀態維護周期應不大于1年(注：確認與驗證要素的驗證狀態維護周期可通過風險評估進一步細化)。

1.3 驗證狀態維護實施內容

驗證狀態維護實施內容應包括但不僅限于以下方面：

(1) 檢查實施對象當前所處的驗證狀態，包括再驗證周期和原因，上一次驗證時間與結論，以及是否在驗證有效期內等。

(2) 對實施對象運行情況進行回顧分析，確認是否按批準的SOP進行生產操作，運行參數是否可滿足產品生產工藝需求，運行過程有無異常情況出現等。

(3) 對實施對象關鍵儀表的校準情況進行回顧分析，檢查關鍵儀表是否已經過校準且在校準有效期內，確認關鍵儀表校準結果是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(4) 對實施對象預防性維護事件進行回顧分析，檢查預防性維護計劃的執行情況，確認預防性維護結果是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(5) 實時監控、分析每批產品的關鍵工藝參數(CPPs)、關鍵質量屬性(CQAs)，及時發現和糾正異常趨勢或變化來促進過程控制，確認工藝過程能力指數是否符合標準，確認異常趨勢或變化是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(6) 對實施對象有關的偏差事件進行回顧分析，檢查偏差事件的根源、等級，以及采取糾正和預防措施的效果，確認偏差事件是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(7) 對實施對象有關的OOS/OOT事件進行回顧分析，檢查OOS/OOT事件的根本原因，以及采取糾正和預防措施的效果，確認OOS/OOT事件是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(8) 對實施對象有關的CAPA事件進行回顧分析，檢查CAPA事件的根本原因及執行效果，確認CAPA事件是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(9) 對實施對象有關的變更事件進行回顧分析，檢查變更事件的原因、級別，以及變更行動計劃落實情況，確認變更事件是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(10) 對實施對象有關的電子記錄及數據進行回顧分析，檢查生成的電子記錄及數據的真實性、準確性、完整性和可追溯性，確認是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(11) 對實施對象有關的投訴、退貨、召回事件進行回顧分析，檢查投訴、退貨、召回事件的根本原因，以及采取糾正和預防措施的效果，確認投訴、退貨、召回事件是否對實施對象驗證狀態產生影響。

(12) 檢查人員培訓的實施情況，確認參與實施驗證的人員均已接受培訓，并達到培訓效果要求，確認人員是否有能力維護實施對象的驗證狀態。

2 驗證狀態維護結果

廠房、設施、設備和檢驗儀器等確認要素驗證狀態維護實施過程與結果應詳細記錄，可以表格方式分類對各項實施內容進行分析，如系統關鍵儀表校準情況分析、關聯偏差事件分析、關聯變更事件分析等，并根據各項實施內容的結果來評價系統的驗證狀態是否是受控、穩定的。最后如果需要采取相應的糾正和預防措施時，應跟蹤評價糾正和預防措施的效果。

生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等驗證要素驗證狀態維護實施過程與結果應詳細記錄，同理可以表格方式分類對各項實施內容進行分析，如系統驗證情況分析、關聯產品CPPs和CQAs趨勢分析、關聯OOS/OOT事件分析等，并根據各項實施內容的結果來評價系統的驗證狀態是否是受控、穩定的。最后如果需要采取相應的糾正和預防措施時，應跟蹤評價糾正和預防措施的效果。

3 結語

確認要素(廠房、設施、設備和檢驗儀器等)和驗證要素(生產工藝、清潔程序、操作規程和檢驗方法等)驗證狀態維護方式并不唯一，上文推薦了其中一種在藥品生產過程中對確認與驗證要素驗證狀態維護的方式，通過定期對影響確認與驗證要素驗證狀態的關聯內容進行分析評估，確保其持續處于受控的驗證狀態中，保證有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制，最終可持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，保證藥品質量可控、安全有效。