建立完善符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系

楊平，陽長明

國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022

2020年10月12日，國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”)發布3個中藥藥學研究技術指導原則：《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則(試行)》[1]。這是首次針對中藥新藥用藥材、飲片和質量標準研究制定專門的指導原則。其中，明確了應基于中藥新藥研究設計的需要，加強對源頭藥材、飲片以及質量標準的研究，完善中藥制劑質量控制體系，以提高中藥新藥質量。上述3個指導原則的制定遵循了中醫藥理論和傳統用藥經驗，體現了質量源于設計、全過程質量控制、整體質量評價及分階段研究的理念，旨在為中藥新藥用藥材的質量控制研究、飲片炮制技術研究和質量標準研究提供指導，建立完善符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系，更好地落實中藥審評審批改革要求，引導中藥新藥研究高質量發展，促進中藥傳承創新發展。本文簡要介紹3個中藥藥學研究技術指導原則的起草背景、設計理念和主要內容，以供業內同仁參考。

1 背景介紹

1.1 落實中藥審評審批改革要求

2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[2]拉開了藥品審評審批改革的序幕。隨后，國家食品藥品監督管理總局頒布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》[3]，新藥注冊審評思路和形式發生較大變化，中藥審評理念和認識也在及時調整，以滿足中藥特點、適應藥品審評審批改革的要求。2016年《中華人民共和國中醫藥法》[4]的頒布對于繼承和弘揚中醫藥，建立完善符合中醫藥特點的審批管理制度具有重要意義。2017年中共中央辦公廳和國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[5]明確指出“建立完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系”“加強中藥質量控制”。2018年國家藥品監督管理局制定《中藥飲片質量集中整治工作方案》[6]，要求強化中藥新藥注冊管理，制定《中藥材質量控制研究指導原則》，修訂完善《中藥原料前處理技術指導原則》。2019年《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》[7]再次強調要“改革完善中藥注冊管理。建立健全符合中醫藥特點的中藥安全、療效評價方法和技術標準。”新版《中華人民共和國藥品管理法》(2019年修訂)[8]和《藥品注冊管理辦法》(2020年修訂)[9]均對“建立和完善符合中藥特點的技術評價體系”做了明確規定。從中共中央、國務院對藥品醫療器械的監管改革精神，到《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》等一系列政策法規都明確“建立和完善符合中藥特點的技術評價體系”“加強中藥質量控制”。

1.2 建立完善符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系

中藥藥學研究技術要求/指導原則最早可追溯到1993年衛生部藥政管理局制定的《中藥新藥藥學研究指南》。1999年國家藥品監督管理局頒布了《中藥新藥研究的技術要求》，藥學方面包括《中藥新藥制備工藝研究的技術要求》《中藥新藥質量標準研究的技術要求》等5個技術要求，2000年頒布了《大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術要求(暫行)》《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求(暫行)》。2005—2013年國家食品藥品監督管理局分別頒布了《中藥、天然藥物提取純化研究技術指導原則》《中藥、天然藥物原料的前處理技術指導原則》《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》等系列指導原則。2014—2017年國家食品藥品監督管理總局頒布《中藥、天然藥物改變劑型研究技術指導原則》《中藥資源評估技術指導原則》《中成藥規格表述技術指導原則》等指導原則。目前，我國中藥藥學研究方面的技術要求/指導原則約37個，雖基本涵蓋中藥制劑研發、生產和上市后變更的各個階段及生產工藝、質量標準和穩定性研究等環節，但內容較為分散，未形成體系，部分環節如藥材、飲片等尚缺少專門的指導原則，缺乏基于中藥特點的深入研究和探討。

中藥是在中醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑[10]。中醫藥長期臨床實踐經驗總結是中藥新藥研發的源泉。中藥復方新藥研究大多是在已有臨床應用經驗和確切療效的中藥方劑基礎上的研究，其“源于臨床-證于實驗-回歸臨床”的研究過程體現了中藥研究的特點和規律[11]。中藥制劑采用源于自然界的植物、動物和礦物為原料，具有成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、作用機制不清楚及質量控制相對困難等特點，這些特點決定了現階段中藥新藥研發和技術評價的基礎。中藥新藥研發和審評審批應遵循中藥特點及研發規律，研究建立完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系是促進中藥傳承創新發展、中藥產業高質量發展的重要內容。

2015年以來，為落實審評審批改革要求，藥審中心積極調整中藥審評理念以適應藥品審評審批改革需要，面對現有指導原則不能滿足中藥新藥研發特點和發展規律等問題，通過深入中藥研發、生產和臨床一線了解實際情況，廣泛聽取業界意見，就指導原則工作等關鍵問題開展調研，開門問計，研究建立完善符合中藥特點的技術指導原則體系，制定亟需制修訂的指導原則目錄，起草《指導原則制修訂工作規范》，借助業界力量推進中藥指導原則制修訂工作。

2 起草思路和理念

2.1 尊重中醫藥理論和傳統用藥經驗

中醫藥理論和中醫藥豐富的臨床實踐經驗是中藥新藥研究的基礎和源泉。中藥制劑是根據在中醫臨床使用安全有效的方劑制成的制劑。因此遵循中醫藥理論和尊重傳統用藥經驗是中藥新藥研究和指導原則制定的必然要求。藥材、飲片及制劑的生產、質量控制和標準研究均應繼承好和利用好傳統經驗和技術，藥材的采收時間、產地加工方法和飲片的炮制方法、炮制程度等的研究都應尊重傳統經驗。中藥復方制劑的研究應以既往古籍及現代文獻記載以及實際臨床應用過程中的經驗數據為基礎。

2.2 質量源于設計

“質量源于設計”是指藥品研發設計中對藥品質量的設計賦予[12]，中藥新藥的藥學研究就是對中藥新藥質量設計、質量賦予、質量完善的過程，為實現中藥新藥安全、有效和質量穩定可控的目標，應以臨床價值為導向，從產品的立項研究、劑量設計、處方前研究與處方設計、劑型設計、工藝設計研究中，包括從藥材、飲片炮制到制劑的生產、檢驗、貯藏、流通與使用的全過程中，均要對賦予與影響制劑質量的因素進行設計與控制，以“質量源于設計”的思路和理念開展中藥新藥研究[13-14]。為保證制劑質量穩定一致，作為中藥制劑源頭的藥材應采取必要的措施如固定基原、藥用部位、產地等以保證質量穩定。應結合藥材特點及制劑生產需求確定飲片的炮制方法、工藝參數及質量要求。質量標準中檢測項目和評價指標應體現與藥品安全性及有效性的關聯，體現藥材、飲片、制劑等的質量傳遞。

2.3 全過程質量控制和整體質量評價

中藥新藥藥學研究是一項復雜的系統工程，涉及藥材、飲片、生產工藝、質量標準等多個方面的研究，影響因素多，控制難度較大，同時中藥化學成分復雜，基礎研究薄弱、有效成分不明確、單一成分難以表征中藥質量，研究評價存在一定局限[14-15]。為滿足中藥制劑質量控制的要求，應研究反映整體質量特征的評價指標和方法，構建符合中藥特點，涵蓋藥材、飲片到制劑生產等全過程的中藥質量控制體系。應對藥材和飲片全過程進行質量控制研究，并鼓勵運用現代信息技術建立藥材和飲片追溯體系。

2.4 分階段研究和全生命周期管理

中藥新藥主要來源于臨床，安全性和有效性均有一定保證。在尊重中醫藥理論和人用經驗的基礎上，應針對不同階段的研究目的不同，逐步推進和完善相應藥學研究。分階段要求既符合中藥特點和新藥研發規律，又能提高新藥研發效率，加快中藥新藥上市[11]。臨床試驗前藥學研究重點是提供質量基本穩定的樣品，支持安全性和有效性研究的開展，藥材產地、種植養殖各環節管理等研究并不需要在臨床前就完成；臨床試驗期間應繼續完善藥學研究，完善生產工藝和參數，建立全面的質量控制；上市前應關注生產工藝的放大，滿足規模化生產，關注上市藥品與確證性臨床樣品質量的一致性，重點考慮制劑質量標準的各項指標與臨床試驗樣品相應指標的一致性，根據臨床試驗用樣品實測數據制定合理的限度或含量范圍等；上市后還應積累生產數據，繼續修訂完善質量標準，這也是藥品全生命周期管理的理念[16]。

3 指導原則主要內容說明

3.1 中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則

藥材是中藥新藥研發和生產的源頭，其質量是影響中藥新藥安全、有效和質量可控的關鍵因素。為指導和規范中藥新藥用藥材質量控制研究，加強對藥材源頭的質量控制，完善中藥制劑質量控制體系，制定該指導原則。該指導原則針對藥材生產的關鍵環節和關鍵質控點，提出藥材質量控制研究的基本原則和要求，主要內容包括藥材的基原與藥用部位、產地、種植養殖、采收與產地加工、包裝與貯藏及質量標準等。

3.1.1尊重中醫藥傳統經驗和特色 藥材的質量控制研究應遵循中醫藥理論，尊重中醫藥傳統經驗和特色。產地、生產方式、生長年限、采收時間、產地加工方法及藥材的質量評價等應尊重傳統經驗，避免導致藥材質量下降的盲目擴大種植地域、提前采挖等違背傳統經驗的藥材生產行為。鼓勵傳承傳統經驗和技藝，加強傳統鑒別中有效方法的使用。鼓勵應用現代科學技術表征傳統質量評價經驗和指標，促進中藥傳承創新。

3.1.2滿足中藥新藥研究設計需要 中藥新藥研究中藥材研究的主要目的是為中藥制劑提供安全有效、質量穩定的藥材。應基于中藥新藥研究設計的需要，加強對藥材的質量控制研究，根據不同藥材和制劑的特點，研究影響藥材及制劑質量穩定的關鍵因素和風險控制點，滿足制劑質量控制的需要。藥材的質量標準應根據制劑質量控制需要進行研究完善，如在藥材質量標準中增加和制劑質量標準中相同指標的檢測項目，從源頭進行控制。采取必要的措施如固定基原、藥用部位、產地等以保證中藥新藥用藥材質量基本穩定。

3.1.3加強藥材生產全過程質量控制 藥材生產鏈長，影響因素多，控制難度較大，需對基原、產地、種子種苗、種植養殖、采收、產地加工、包裝貯藏等環節進行全過程質量控制。鼓勵參照中藥材生產質量管理規范(GAP)要求進行藥材種植養殖和野生藥材的采收、加工和包裝貯藏等研究和管理。應針對存在外源性污染風險的藥材種植養殖、產地加工、貯藏等關鍵生產環節進行質量控制，從源頭降低外源性污染物發生的風險。鼓勵運用現代信息技術建設藥材的全過程追溯體系，通過追溯體系的建立，保證藥材來源可追溯，減少質量控制風險。

3.1.4關注藥材資源可持續利用 藥材資源可持續是保證中藥新藥大規模生產的前提，應處理好藥材合理利用與資源保護的關系，根據相關法規和指導原則開展資源評估，保證藥材來源的穩定和資源的可持續利用。使用野生藥材或古生物化石類藥材，應符合國家關于野生動植物管理和古生物化石保護管理的相關法規及要求。中藥新藥原則上不使用源自珍稀瀕危野生動植物的藥材，如確需使用，應嚴格要求，盡早開展種植養殖或野生撫育研究，保證資源可持續利用。

3.2 中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則

炮制是中藥獨特的制藥技術，直接影響中藥飲片的質量，而飲片是決定中藥安全有效的基礎。近年來，我國持續加強中藥飲片監管，飲片質量水平逐步向好，但仍存在炮制研究不規范、工藝參數不明確、炮制用輔料標準不明、炮制程度難以量化、飲片質量控制水平較低等問題。為規范和指導中藥新藥用飲片炮制技術研究，制定該指導原則。該指導原則主要包括炮制工藝、炮制用輔料、飲片標準、包裝與貯藏等內容。

3.2.1遵循中醫藥理論 飲片炮制研究應遵循中醫藥理論，尊重和繼承傳統炮制經驗和技術，守正創新。飲片炮制方法、工藝參數、炮制程度、貯藏管理及標準研究等應尊重傳統經驗。同時，也鼓勵采用傳統經驗與現代科學技術相結合的方式開展飲片炮制研究，加強對飲片的生產控制和質量評價。

3.2.2符合中藥新藥研究設計的需要 飲片的炮制研究應滿足中藥新藥研究設計的需要，為中藥制劑生產提供安全有效和質量穩定的飲片。現有國家藥品標準或省、自治區、直轄市的藥材/飲片標準或炮制規范是對飲片的普適性要求，對炮制工藝參數描述比較粗放，不是針對中藥制劑生產特別是具體的中藥新藥用飲片而定的。中藥新藥研究應根據藥材的關鍵質量屬性、生產設備能力、制劑特點和功效等研究確定炮制方法、工藝參數及質量要求，以體現中藥質量源于設計、全過程質量控制的要求。

3.2.3建立完善質量標準 應根據藥材、飲片及中藥制劑質量標準關聯性的研究結果，加強對飲片質量標準的研究，完善中藥制劑質量標準體系。無標準的飲片、炮制用輔料，應研究建立相應的標準；已有標準但尚不能滿足質量控制需要的，應研究完善相應的標準，檢測項目的設立應關注與安全性、有效性的關聯。特殊炮制或生熟異治飲片應建立區別于對應生品的專屬性鑒別方法或其他檢測方法。此外，應關注飲片中重金屬及有害元素、農藥殘留、真菌毒素、毒性成分等安全性檢查項目的研究。

3.2.4加強全過程質量控制 飲片炮制過程包括凈制、切制、炮炙、干燥、包裝及貯藏等工藝的研究，并涉及到炮制用輔料、生產設備等。應進行全過程質量控制，對炮制過程中導致飲片及制劑質量波動的關鍵環節和風險控制點加強研究和控制。飲片的炮制應符合藥品生產質量管理規范的要求，并鼓勵運用現代信息技術建立飲片追溯體系，實現來源可查、去向可追。炮制用輔料作為炮制過程的重要組成部分，應規范炮制用輔料的制備、標準、包裝與貯藏等方面研究和控制。

3.3 中藥新藥質量標準研究技術指導原則

中藥質量標準體系包括藥材、飲片、中間產物、制劑等質量標準，是中藥質量控制體系中的重要組成部分。為規范和指導中藥新藥質量標準研究，制定該指導原則，提出制劑質量標準研究和制定的基本原則和要求，主要內容包括藥品名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋/特征圖譜、含量測定、生物活性測定、規格、貯藏等。藥材、飲片等質量標準的具體要求詳見藥材、飲片等指導原則。

3.3.1反映中藥質量，體現與安全性和有效性的關聯 質量標準應符合中藥特點，反映中藥質量，并與藥物的安全性、有效性相關聯。鼓勵探索臨床試驗及非臨床研究結果與試驗樣品中各指標成分的相關性，開展與中藥安全性、有效性相關的質量研究。檢查中建立與安全性相關的檢查項目，包括重金屬及有害元素、有機溶劑殘留、毒性成分的限量檢查，并應從安全性及生產實際充分論證檢驗方法及其限度的合理性。處方中既為有效成分又為有毒成分的藥味，應對其進行含量測定并規定含量范圍。含量測定根據其功能主治應首選與藥品安全性、有效性相關聯的化學成分，一般優先選擇有效(活性)成分、毒性成分、君藥所含指標成分等為含量測定指標。鼓勵探索開展生物活性測定研究，替代或補充常規物理化學方法在控制藥品質量方面的局限性。

3.3.2質量標準研究的階段性 質量標準的研究具有階段性，是隨著新藥研究的推進而逐步完善的過程，應體現藥品質量全生命周期管理的理念。在臨床試驗前的研究階段，應著重研究建立包括毒性成分在內的主要指標的檢驗方法，質量標準涉及安全性的指標應盡可能全面。在臨床試驗期間，應研究建立全面反映制劑質量的指標和方法，提高藥品質量的可控性。新藥上市前的研究階段，應重點考慮制劑質量標準各項指標與確證性臨床試驗樣品質量標準相應指標的一致性，并根據臨床試驗用樣品的檢驗檢測數據制定合理的限度、含量范圍等。藥品上市后，還應積累生產數據，繼續修訂完善質量標準。

3.3.3反映制劑特點，加強整體質量評價 質量標準應結合制劑的處方組成、有效成分或指標成分、輔料以及劑型的特點開展針對性研究。為盡可能地體現和反映中藥的質量特性，加強質量標準可控性，應探索整體性質量控制方法，保證中藥新藥質量穩定一致。一般處方中所有藥味均應建立相應的鑒別方法，薄層色譜法可對特征斑點的個數、比移值、斑點顏色等與標準物質的一致性予以詳細描述，增加鑒別的專屬性和可控性。強調浸出物檢查、指紋/特征圖譜、多成分或多組分含量測定等的研究，加強整體性質量控制。指紋/特征圖譜研究時可考慮針對不同類型成分建立多個指紋/特征圖譜。制法中包含多種工藝路線，應針對各種工藝路線研究建立相關有效/活性成分或指標成分的含量測定方法。此外，含有揮發油和熱敏性成分時，應開展研究并視情況列入標準。并明確指出含量測定指標應規定為含量范圍。

3.3.4加強關聯性研究，構建中藥新藥質量標準體系 藥材、飲片、提取物、中間產物、制劑等各種不同的質量標準構成了中藥新藥的質量標準體系，完善的質量標準體系是保證藥品質量可追溯的基礎，反映了中藥制劑生產過程中，定量或質量可控的藥用物質從藥材、飲片或提取物、中間體到制劑的傳遞過程，這種量質傳遞過程符合中藥制劑的質量控制特點，也體現了中藥制劑質量標準與工藝設計、質量研究、穩定性研究等的關系。質量標準采用的方法應具有科學性、先進性和實用性，符合簡便、靈敏、準確和可靠的要求，并隨著新技術、新方法的發展不斷提高和完善。

4 結語

2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》頒布以來，藥審中心積極研究建立完善符合中藥特點的技術評價體系，推動中藥指導原則的制修訂工作。截至2020年10月，已完成10個中藥藥學研究技術指導原則的上網征求意見。其中，《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則(試行)》已正式發布，《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則》《中藥均一化研究技術指導原則》《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則》《中藥新藥質量研究技術指導原則》《中藥生物效應檢測研究技術指導原則》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則》6個指導原則及《中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學資料要求》待發布。

本文以最新發布的3個中藥藥學研究技術指導原則為例，對建立完善符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系的背景和思路進行了介紹，強調應尊重中醫藥理論和傳統用藥經驗，基于中藥新藥研究設計的需要，以質量源于設計、全過程質量控制、整體質量評價和全生命周期管理的科學理念開展中藥新藥藥學研究，圍繞中藥新藥研發和生產的各個環節，完善中藥制劑質量控制體系。以上指導原則的頒布，必將促進符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系的建立和完善，促進中藥傳承創新發展，引導中藥研究高質量發展，為臨床提供安全有效、質量可控的中藥新藥。