丹參藥渣資源化利用研究進展△

曾昭君，魯云，劉燎原，梁志毅，張志鵬，林偉雄

廣東一方制藥有限公司 廣東省中藥配方顆粒企業重點實驗室，廣東 佛山 528244

丹參為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，首載于《神農本草經》，被列為上品，歷代本草古籍中皆有收載，應用歷史悠久，是一種臨床常用的大宗藥材[1]。丹參具有活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神的功效[2]。近年來，隨著物質生活不斷提高以及社會老齡化程度加劇，心腦血管疾病的發病率持續增高。丹參為常用的活血化瘀藥，因其在心腦血管疾病方面的確切療效而被大量用于治療冠心病、高血壓和高血脂等[3]，同時，現代藥理學研究表明，其在抑菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗肝硬化、抗纖維化、心機保護、神經保護和免疫調節等諸多方面均具有較強的藥理作用[4-6]，特別是在抗腫瘤方面，對肝癌、胃癌、結腸癌、宮頸癌、膀胱癌、乳腺癌、白血病等均具有抑制作用[7-10]。丹參具有重要的臨床應用價值，丹參及丹參類臨床制劑的生產量和使用量逐年增加。據統計，在中國至少有700家制藥企業以丹參為原材料制造藥品試劑[11]。《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2015年版共收錄有151個含有丹參的成方制劑，大量的生產和臨床應用使丹參資源逐漸匱乏。

中藥渣是指中藥材加工、中成藥制備及相關中藥產品生產或使用過程中產生的固體廢棄物[12]。由于丹參的大量使用，其藥渣對生態環境造成的壓力日益嚴峻，且臨床上丹參類制劑大部分采用水提工藝，導致具有高價值的脂溶性丹參酮類成分未被充分利用而殘留在藥渣中，造成嚴重的資源浪費，引起了高度關注和重視。國家在“十二五”規劃中明確指出，要對傳統名貴中藥進行二次開發、技術改造和臨床應用再評價研究[13]。近年來，科研工作者對丹參藥渣進行不斷的開發和利用研究，資源化利用的范圍或數量不斷擴大，尤其是對丹參酮的重提取研究帶來了巨大的經濟效益、生態效益和社會效益，丹參藥渣資源化利用是一個值得探討的課題。為了響應國家政策與號召，妥善處理和充分利用中藥渣，提高中藥資源利用率，本文對丹參藥渣的資源化利用研究情況進行綜述和討論，不僅能為丹參藥渣的更深層次綜合利用提供參考，也為其他中藥渣的研究利用提供重要的借鑒和指導。

1 化學成分研究

丹參富含多種活性成分，主要有丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB和隱丹參酮等脂溶性菲醌類物質，以及丹酚酸、丹參素、原兒茶醛和迷迭香酸等水溶性多聚酚酸類化合物和多糖成分[5，7，14]。

1.1 脂溶性成分

《中國藥典》2015年版中丹參只采用水提方式入藥的成方制劑有81個。大部分丹參類臨床成方制劑采用水提入藥，導致大量脂溶性成分如丹參酮類未能被充分利用，而仍舊存在丹參藥渣中。研究發現，丹紅注射液生產過程中，丹參酮類成分幾乎未被利用而殘留于丹參固體藥渣中[15]。而石嶺等[16-17]通過研究發現，丹參藥渣中丹參酮成分與藥材基本一致。

1.2 水溶性成分

而另一方面，在丹參單味制劑中，丹參酮膠囊、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射劑等均只利用其脂溶性成分。《中國藥典》2015年版也有25個成方制劑只利用了丹參的脂溶性部分，其醇提藥渣富含大量的水溶性藥效成分，如丹參素、丹參多糖等。劉佳妮等[18]利用優化超聲提取法提取丹參藥渣中的多糖，提取率可達17.25%。

2 應用研究

2.1 丹參酮重提取

丹參酮是丹參中主要脂溶性有效物質，具有多樣廣泛的生物活性和藥理作用，臨床應用價值非常高。由于大部分丹參類臨床制劑主要采用水提醇沉工藝進行生產，導致丹參酮類成分大量殘留于固體藥渣中。研究發現，丹參水提過程中丹參酮ⅡA轉移率僅有約7.5%[19]，如何有效地對丹參藥渣中丹參酮類成分進行提取富集和開發利用具有重要的意義，這不僅能緩解環境壓力，而且能帶來巨大的經濟效益。劉常青等[19]通過丹參藥渣醇提工藝優化提取，丹參酮ⅡA的提取率基本超過 90%。石嶺等[16-17]通過研究不同的有機試劑對丹參藥渣中丹參酮的提取效果，結果表明丹參藥渣中丹參酮成分與藥材基本一致，且乙醚是最佳的提取溶劑，利用硅膠柱色譜法將藥渣乙醚提取物分離純化得到了純度為96%的丹參酮ⅡA。陳婧等[20]則采用正交試驗法對丹參注射液水提醇沉藥渣進行丹參酮ⅡA優化提取，結果發現，除去乙醇消耗和人工等成本，預計每年利用丹參注射液水提醇沉藥渣可重提取得到總酮約3 t，年收入可達約130萬元，具有非常可觀的經濟效益。

近年來，南京中醫藥大學致力于多個中藥渣的價值評估和循環利用模式開發，其研究具有重要的指導意義。該研究對丹參藥渣中脂溶性物質的重提取研究頻有報道，先后采用超臨界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法、超聲法、滲漉法和回流法等多種方法提取丹參藥渣中脂溶性成分，均以丹參酮ⅡA的含量為指標，采用正交設計優選最佳提取工藝并進行比較研究，結果表明SFE-CO2萃取法的丹參酮ⅡA提取含量較高，丹參藥渣的綜合利用完全可行[21-23]。該研究還通過正交試驗設計和溶劑沉淀法對丹參藥渣中丹參酮類成分進行提取富集和純化富集，優化了醇提工藝并純化除去了粗提物中大多數的水溶性成分，純化后總丹參酮的含量是原提取物含量的7.5倍[24]；同時，比較了不同處理方法對丹參藥渣中丹參酮類成分提取效率的影響，通過酸堿預處理與纖維素酶降解相結合的方法有效地提高了丹參酮類成分的提取效率[25]。

2.2 丹參多糖重提取

丹參多糖(polysaccharides)是丹參藥材重要的藥效成分之一，是由10個以上的單糖通過糖苷鍵連接形成的含醛基或酮基的天然高分子聚合物，其粗多糖由鼠李糖、木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、阿拉伯糖和半乳糖組成[26]，現代研究表明，丹參多糖具有免疫調節、抗病毒、抗衰老、抗肝損傷、抗凝血和抗腫瘤等藥理作用，具有較好應用前景[14]。研究發現，通過考察不同因素水平對丹參藥渣多糖含量、轉移率和純度的影響，可優選得到穩定可行的丹參藥渣多糖提取精制工藝，效果較好[27]。而利用50 kDa中空纖維膜超濾法可制備出多糖質量分數在75%以上的高活性丹參藥渣多糖，經動物實驗研究發現，其對機體免疫調節有顯著的作用[28]。姜媛媛[26]以丹參醇提藥渣為原料，對丹參藥渣多糖進行了提取工藝優化，并將得到的多糖進行了一系列的分離純化、結構分析、生物活性研究及安全性評價，發現丹參藥渣多糖具有體外抑菌、抗氧化、抑制腫瘤細胞增殖等生物活性，急性毒性研究結果表明，丹參藥渣多糖具有較好的安全性。通過不斷的研究發現，丹參藥渣多糖重提取簡單方便可行，且獲得的多糖純度高、生物活性強。

2.3 藥渣飼料

中藥渣作為新興的一種非常規非糧飼料，目前在節糧型畜牧業中的資源化利用越來越多。其不僅含有糖類、淀粉、粗纖維、粗脂肪等豐富的營養成分，還含有一定生物活性物質而呈現多種藥效作用，可以增強機體各系統的功能、調節畜禽機體狀態，達到防病或治病的功效[29]。

丹參藥渣作為飼料產品的研究，較早且較為集中的報道是天津市畜牧獸醫研究所受天津天士力現代中藥資源有限公司委托開展的關于復方丹參滴丸(丹參和三七)藥渣的一系列畜禽飼料研究，通過藥渣的常規營養成分分析和毒理學實驗，結果發現其粗蛋白含量較高，接近于麩皮，其他成分比例適當，可開發為動物飼料，且對動物沒有毒性[30]。該項目通過對生長肥育豬、肉羊、泌乳奶牛和肉牛等進行丹參藥渣飼養實驗、動物適口性實驗和動物生產性能實驗等研究[31-35]，發現在實驗動物的日糧中添加一定比例的藥渣，實驗動物沒有出現拒食現象，采食量穩定，動物對飼料的適口性和生產性能不受影響，也不影響泌乳奶牛泌乳量和乳品質，丹參藥渣可以作為一種非常規畜禽飼料使用。

近年來，中藥生物發酵技術日趨成熟，已成為中藥現代化研究熱點，通過微生物的生物發酵，可增加藥渣活性成分的釋放，充分利用藥渣的生物質資源，是藥渣精細高值化利用的新途徑，使藥渣資源開發更加合理化和健康化[13]。丹參藥渣僅通過丹參酮等物質資源化利用回收方式并不能徹底解決藥渣殘留，利用現代中藥生物發酵技術，將有效成分二次回收的丹參藥渣再次進行多菌種混合發酵，其豐富的纖維素、木質素等難利用成分可轉化為可溶性藥用真菌多糖，用于生產生物飼料，不僅提高了營養價值，而且無廢棄物排放和二次污染[36]，綜合聯用新技術對藥渣進行多方面、多維度資源化利用具有明顯優勢，也必將是未來研究和應用的方向和趨勢。

2.4 生物有機肥

中藥渣早期的研究利用主要是將其進行有機堆肥，研究花卉、苗木等栽培基質。生物有機肥是指動植物殘體與具有特定功能的微生物經無害化處理、腐熟的有機物料復合而成的具有有機肥效應的微生物肥料，長期使用可提高土壤肥力和作物產量及質量，且能有效改良、調控土壤，保持根際微生態平衡，提高作物抗病蟲能力，還能減少無機肥料施用量，減少化肥導致的土壤肥力退化、肥料利用率低和環境污染等問題[37]。中藥渣富含有纖維、多糖、蛋白質及微量元素等營養成分，質輕、通氣性好，在一定條件下可被微生物降解形成一種穩定的腐殖質進行堆肥，是一種優質的有機肥原料[38]。陳美蘭等[38]研究發現，中藥渣有機肥能夠促進紫蘇生長，提高紫蘇酚類物質的積累量，其中丹參渣作用效果最好。

2.5 培育食用菌

培育食用菌是中藥渣重要的利用途徑之一，也是目前運用較多且較成熟的一種資源化利用方式。食用菌含有人體所需的多種氨基酸，具有高蛋白、低脂肪的特點，被聯合國糧食及農業組織推薦為健康食品[39]。中國是食用菌生產大國之一，由于人民生活水平的提高和對于綠色食品的追求，我國食用菌市場被不斷開發和壯大，傳統食用菌栽培料棉籽殼、秸稈、玉米粉等開始出現短缺[39]。中藥藥渣富含滿足食用菌生長所需的碳氮營養，質輕、纖維空隙率高，易于菌絲著生，是優質的食用菌培育有機基質[40]。由于丹參藥渣碳氮比高于玉米芯，通過調整丹參藥渣比例可提高栽培料氮素含量，從而增加培育菌種產量。研究發現，當丹參藥渣占比達80%時，培育的糙皮側耳、毛頭鬼傘2個菌種生物學效率最高[41]；而利用丹參、黃芪等藥渣為主料的培養基培育杏鮑菇的試驗中，當培育方含80%丹參等藥渣和10%棉籽殼時，菌絲生長速度最快、培育周期最短，優質品率高達100%[40]。胡偉蓮等[42]以丹參藥渣為主料進行灰樹花栽培研究，培養周期短，菌絲生長均勻旺盛，出菇早，轉潮快，營養價值與用樹木、棉籽殼等傳統原料生產得到的灰樹花一致。

2.6 生物質能源開發

目前，能源危機日益加重，開發生物質能和生物燃料可有效解決全球能源危機問題，具有廣闊的開發前景。李瓊翠等[43]以丹參和甘草水提藥渣為原料，聯用氫氧化鈉-過氧乙酸(NaOH-PAA)預處理法和纖維素酶解法，探究藥渣纖維素轉化乙醇的可行性，結果預處理顯著提高了纖維素的酶解效率，并發現藥渣纖維素含量決定了轉化過程中葡萄糖產率，高纖維素含量藥渣能有效提高轉化乙醇的效率。王攀等[44]通過熱重分析法研究丹參藥渣的熱解特性和動力學規律，結果表明藥渣熱解的活化能較低，熱解反應較易進行。

2.7 其他

亞甲藍是紡織工業廢水中常見的一種有害物質，丹參藥渣對污水中亞甲藍吸附作用較強，是一種潛在的生物吸附劑[45-46]。亦有報道丹參藥渣經米曲霉固態發酵后其功能性成分得到釋放，抗氧化活性和抗菌作用均得到了有效提高[47]。同時，研究發現利用丹參藥渣進行發酵高效快速釀造保健酒，可得到具有保健作用的產品，降低了保健酒的生產成本，其酒糟渣還可以用作飼料，擁有重要的經濟價值[48]。

3 討論

3.1 研究和利用的現狀及意義

丹參具有廣泛的生物活性、藥理作用和臨床應用范圍，一直都是臨床常用的大宗中藥品種之一。丹參及丹參類臨床制劑的生產量和使用量逐年增加，丹參資源出現匱乏，同時產生大量的丹參藥渣，造成嚴重的資源浪費和環境壓力。近年來，丹參藥渣被不斷進行開發和利用研究，資源化利用的范圍或數量不斷擴大，如在畜牧業方面，其完全可作為一種非常規畜禽飼料使用，可緩解常規飼料資源匱乏和供應不足對我國畜牧業發展的制約；同時，研究顯示丹參藥渣也是一種優質的食用菌培育基質、生物質能源和生物吸附劑等。丹參藥渣的資源化范圍廣、利用率高，對于資源緊缺的人口大國具有重要意義，符合我國可持續發展的政策和環境。

丹參酮重提取是丹參水提藥渣最主要的資源化利用方式。研究表明，丹參酮類成分具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤等多種重要生物活性[1]。丹參酮類提取物具有廣闊的市場開發前景，主要用作制藥原料，如主含丹參酮成分的丹參酮膠囊、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、復方丹參滴丸等多用于臨床治療多種炎癥及冠心病、心絞痛等心血管疾病，具有獨特療效。此外，丹參酮類成分在天然色素利用、皮膚病外敷消毒用水、化妝品領域、保健產品領域等均具有廣泛應用價值和前景[1]。丹參酮類成分中以丹參酮ⅡA含量最多，因其具有舒張血管、抗血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、改善微循環和心肌耗氧量等作用而廣泛用于心血管疾病的治療，近年來因其具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化、促進凋亡及抑制侵襲遷移等抗腫瘤作用而廣受關注[8]。目前，市場上以丹參酮ⅡA的價值最高，其價格最貴，總丹參酮提取物約400元/g，丹參酮ⅡA(質量分數98%)約5.6元/mg[15]。而臨床上丹參類制劑大部分采用水提醇沉工藝，導致具有高價值的脂溶性丹參酮類成分未被充分利用而殘留在藥渣中，近年來丹參酮重提取研究取得了一定成果，帶來了巨大的經濟效益、生態效益和社會效益，不僅滿足了市場丹參酮類的急劇需求量，也減少了丹參藥材的巨大消耗。此外，中藥配方顆粒發展迅猛，但基本采用水提方式，大部分品種的脂溶性成分基本未被利用。丹參配方顆粒由于其廣泛的臨床應用，銷售量不斷攀升，2018年廣東一方制藥有限公司丹參配方顆粒銷售量排名穩居全國前10位，目前全國配方顆粒消耗丹參藥材約1500 t，開展丹參酮類重提取研究在未來具有更重要的價值與意義，不僅提高了丹參藥材的利用率，而且對其他中藥配方顆粒脂溶性成分開發研究具有重要的指導和借鑒意義。隨著中藥配方顆粒的發展，單味提取藥渣易于分類，且藥渣清潔、干凈、交叉污染小，資源化利用可行性更強，為中藥渣的更好利用奠定了前提，也提升了中藥渣的利用價值，中藥配方顆粒藥渣的資源化利用更有價值和意義。

丹參多糖為丹參的主要水溶性活性成分之一，丹參藥渣多糖重提取是目前丹參醇提藥渣的主要資源化利用方式。現代藥理學研究發現，丹參多糖具有抗氧化、增強免疫、抗腫瘤等生物活性[26]，而且安全無毒[49]，針對目前丹參醇提藥渣進行多糖提取和純化，可獲得純度高、生物活性強的多糖成品，可作為食品或飼料添加劑，具有良好的應用價值和前景。研究表明丹參多糖對四氯化碳所致雛雞肝損傷有明顯的保護作用[50]，其作為飼料添加劑不僅能提高禽類的防病抗病能力，更能提高產量。

3.2 研究和利用的不足之處

丹參藥渣由于渣量大、來源穩定、可利用價值高等特點，是當前研究和開發較好的一個藥渣品種，具有研究時間較早、數量較多、范圍較廣等特點和優勢，然而，其也存在很多不足之處。1)部分丹參類成分制劑只采用醇提入藥的方式，其中水溶性成分如丹酚酸及丹參素等與脂溶性的丹參酮類一樣具有較強的生物活性和利用價值，但目前只見少量關于丹參醇提藥渣中多糖提取的研究報道，其他水溶性成分重提取研究較少，丹參水溶性成分是丹參活血化瘀的主要成分，對醇提藥渣進行丹參水溶性成分重提取是避免資源浪費的有效途徑；2)大部分丹參藥渣的資源化利用方式較為單一，而且只專注于二次利用研究，無法真正完全實現藥渣的零排放，缺少更深層次、多方面、多維度資源化聯合利用；3)大部分利用開發方式只停留在實驗室研究階段，未能真正實現產業化，未有相關部門實際推動和督促其研究成果真正落實到生產上，制藥行業缺乏與各相關行業的緊密聯合開發合作。

4 結語與展望

丹參藥材消耗巨大，藥渣渣量大、來源穩定、獲取簡易方便，藥渣資源化范圍廣、利用率高，對于我國來說具有重要意義，也符合我國大力提倡的低碳循環經濟和綠色環保、可持續發展戰略。丹參藥渣資源化利用對于其他藥渣品種具有重要的指導與借鑒意義，還需繼續提高其自身資源化利用率，加強聯合運用。鑒于丹參各有效成分的重要價值和目前的提取利用方式，應繼續加深對各有效成分的重提取研究和運用，這也是丹參藥渣在資源化利用方面區別于其他藥渣的重要價值所在；同時，丹參藥渣等中藥渣均含有大量的纖維、多糖、蛋白質以及微量元素等營養成分，結合現代先進技術，均可作為高值化轉化利用的資源性物質，在目前的基礎研究中丹參藥渣具有較廣的資源化利用范圍和方式，下一步應繼續加強丹參藥渣的聯合資源化應用研究，如“藥渣-有效成分重提取-飼料應用”“藥渣-有效成分重提取-生物發酵-飼料應用/有機囤肥/培育食用菌”“藥渣-有效成分重提取-生物燃料或生物吸附劑等開發”等，真正提高丹參藥渣的利用率。

值得注意的是，在飼料利用研究方面，傳統中藥渣多為復方加工副產品，來源和組成復雜，交叉污染大，處理難度較大，殘留活性成分藥效難以把控，將其用作畜禽飼料無法評估其危害；此外，部分中藥渣存在特殊氣味，會影響動物適口性和采食量。目前，中藥渣多采用生物發酵的方法進行無害化處理[51]，中藥渣生物發酵不僅可提高其營養成分，同時可起到降解有害物質、鈍化重金屬、消除特殊氣味等作用，有效提高中藥渣在畜禽飼料運用方面的資源化利用價值和安全性。非常規畜禽飼料運用是目前丹參藥渣比較成熟的一種利用方式，研究表明丹參藥渣對動物安全無毒、適口性和采食量較好，但是相關無害化研究還不夠深入，應繼續加強丹參藥渣等藥渣飼料安全性研究。此外，隨著中藥配方顆粒的發展，其藥渣均為單味水提藥渣，清潔、干凈、交叉污染小，處理簡便，安全性較好，利用價值更高，尤其在畜禽飼料運用方面明顯地提高了其資源化利用的價值和可行性，未來有望通過單味提取藥渣的優先研究，帶動中藥渣更好地被利用。

中藥渣處理是長久以來的一個難題，實現中藥渣的真正循環利用更是任重而道遠，單憑零散的企業或研究機構的努力遠遠不夠，只有多行業協助配合、共同開發、延伸資源經濟產業鏈，才能減少巨大資源浪費，緩解環境壓力，逐步實現中藥渣減量化、資源化、無害化利用，以及開發創造出更多高附加值產品。