血清同型半胱氨酸聯合降鈣素原檢測對HBV相關慢加急性肝衰竭患者短期預后的臨床價值

謝玲 程豐 孫文錦 龔國富

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎上因短期內發生急性肝功能失代償而導致肝和肝外器官衰竭的一種疾病。由HBV感染引起的ACLF即HBV-ACLF是我國ACLF的主要類型[1]。ACLF進展迅速，預后極差，3個月病死率高達50%以上[2]。因此，早期準確預估患者預后有利于降低ACLF病死率。同型半胱氨酸(Hcy)是一種為甲硫氨酸代謝中間產物的含硫氨基酸，有研究顯示，在肝硬化、非酒精性脂肪肝患者中均存在較高水平的Hcy，并且Hcy可作為肝硬化、非酒精性脂肪肝等肝病預后標志物[3-4]。此外，感染是ACLF患者最常見的并發癥，作為炎癥指標血清降鈣素原(PCT)在早期診斷ACLF并發感染中具有重要的臨床意義[5]。為此，本研究擬回顧性分析和探討聯合血清Hcy和PCT檢測對HBV-ACLF患者短期預后的臨床價值，以期為HBV-ACLF短期預后的評估提供更加可靠的指標。

資料與方法

一、資料

(一)一般資料 收集2015年2月—2018年1月期間鄂州市中心醫院收治的98例HBV相關ACLF(HBV-ACLF)患者作為研究對象，另選取同時期54例慢性乙型肝炎(CHB)患者和32例健康體檢者作為對照。HBV-ACLF的診斷標準參考《肝衰竭診治指南(2012版)》[6]，即在CHB基礎上短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群，具體表現：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清膽紅素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，凝血酶原活性(PTA)≤40%或國際標準化比率(INR)≥1.5，并排除其他原因；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。CHB的診斷標準參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]，具體診斷標準：血清HBsAg和(或)HBV DNA 陽性6個月以上，丙氨酸轉氨酶(ALT)持續或反復升高。所有患者入院后經過確診后均接受相應規范治療，HBV-ACLF患者經過為期3個月的隨訪，根據預后分為存活組和死亡組。

(二)納入標準 ①年齡18～60歲；②符合HBV-ACLF、CHB診斷標準者；③入組前無免疫抑制劑、核苷類似物和(或)干擾素抗病毒治療史者；④全程自愿配合研究并簽署知情同意書者。

(三)排除標準 ①急性腎衰竭或慢性腎衰竭者；②合并其他病毒感染的ACLF者；③其他病因所致的ACLF者，如自身免疫性、藥物性、酒精性、遺傳代謝性等；④合并其他嚴重疾病者，如腦水腫、嚴重感染、肝癌等等；⑤妊娠或哺乳期婦女。

二、方法

收集患者年齡、性別等一般資料。采集所有患者入院24 h內血液，記錄和檢測患者入院24 h內肝腎功能、凝血功能、血常規及Hcy(Hcy正常值為5 ～15 μmol/L)等各項實驗室檢測指標；采用免疫比濁法檢測患者血清降鈣素原(PCT)含量(PCT正常值<0.05 ng/mL)。并采用終末期肝病模型(MELD)評分[8]評估肝病嚴重程度，MELD評分計算公式：MELD=9.57×In[Cr(mg/dL)]+ 3.78×In[TBil(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁性或酒精性為0，其他為1)。

三、統計學處理

結 果

一、一般資料比較

各組研究對象臨床一般資料如表1所示，3組研究對象年齡、性別比例相互比較無顯著性差異(P>0.05)。與健康體檢者比較，HBV-ACLF組ALT、TBil、INR和WBC顯著提高以及PTA、PLT顯著降低(均P<0.05)，CHB組ALT顯著升高和PTA顯著降低(均P<0.05)；與CHB組比較，HBV-ACLF組ALT、TBil、INR、WBC和MELD評分顯著提高以及PTA、PLT顯著降低(均P<0.05)。另外，入院時HBV-ACLF組有32例并發肝硬化、51例并發腹水、2例并發肝性腦病和6例并發肝腎綜合征。所有HBV-ACLF組患者從住院開始隨訪3個月，期間無人失訪，51例HBV-ACLF患者死亡，死亡率為52.04%，無人接受肝移植治療。

二、各組血清Hcy和PCT含量比較

與健康體檢者組比較，CHB組和HBV-ACLF組血清Hcy和PCT含量均顯著升高(均P<0.05)；與CHB組比較，HBV-ACLF組血清Hcy和PCT含量也均顯著升高(均P<0.05)，如表2所示。

三、影響HBV-ACLF預后的危險因素分析

HBV-ACLF組生存者和死亡者臨床基線資料統計如表3所示，與存活組相比，死亡組患者在年齡、性別、HBeAg陽性率、HBV DNA載量、ALT、Cr和WBC等參數無顯著性差異(均P>0.05)。但在TBil、INR、PTA、PLT、MELD評分、Hcy和PCT等參數比較上，兩組間差異顯著(均P<0.05)。對存活組與死亡組間比較有顯著性差異的參數進行Cox多因素回歸模型分析，結果顯示血清Hcy和PCT是影響HBV-ACLF預后的獨立危險因素，如表4所示。

表1 各組臨床基線資料分析

注：與健康體檢者組比較，aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001；與CHB組比較，eP<0.05、fP<0.01、gP<0.001

表2 各組血清Hcy及PCT含量比較(±s)

注：與健康體檢者組比較，aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001；與CHB組比較，eP<0.05、gP<0.001

四、血清Hcy、PCT聯合檢測對HBV-ACLF患者預后價值分析

如表5所示，血清Hcy聯合PCT預測HBV-ACLF患者3個月病死的ROC曲線下面積(AUC)為0.874(95%CI：0.721～0.944)，高于血清Hcy的0.837(95%CI：0.657～0.916)、血清PCT的0.719(95%CI：0.697～0.877)和MELD評分的0.764(95%CI：0.693～0.911)。血清Hcy聯合PCT預測HBV-ACLF患者3個月病死的靈敏度和特異度分別為87.36%和82.94%，也均高于血清Hcy的82.24%和77.35%、血清PCT的78.36%和72.25%以及MELD評分的76.26%和79.69%。

表3 HBV-ACLF生存組和死亡組患者臨床基線資料比較

表4 Cox回歸模型對HBV-ACLF預后行多因素分析

表5 ROC曲線評估Hcy聯合PCT檢測對HBV-ACLF患者預后價值

討 論

目前臨床上主要通過反映肝功能指標組成的評分系統來判斷ACLF預后，如最初的MELD評分，改造升級后的整合MELD(iMELD)評分和MELD聯合血清鈉(MELD-Na)評分以及CTP評分、SOFA評分系統等等。但隨著相關研究的深入，人們極易發現這些臨床上常用的評估方法存在一定的局限性或不足。比如，MELD評分系統主要依賴于血清Cr、TBil和INR等指標參數，而臨床血清Cr值受年齡、性別、個體肌肉量等因素影響較大，且該評分系統僅對酒精性和藥物性相關ACLF預后評估價值較高；此外，CTP評分系統的主觀指標較多，且不包含腎功能評價指標，因而不足以嚴謹的反應疾病嚴重程度。因此，尋找更加客觀、更加可靠的預后指標意義重大。

不斷復制的HBV會對宿主肝細胞進行侵蝕，造成肝功能的衰竭，而肝臟恰是體內Hcy代謝和合成的主要場所，其損傷將直接引起Hcy代謝異常。王瑞鋒等[9]研究顯示，CHB患者血清Hcy水平與患者肝功能指標ALT、AST、TBil等呈正相關性，與CHE呈負相關性，并表明Hcy可視為肝炎進展的危險因素。本研究結果顯示，HBV-ACLF組血清Hcy水平顯著高于CHB組和健康體檢者組(均P<0.05)，而CHB組血清Hcy水平又顯著高于健康體檢者組(P<0.05)，說明隨著患者肝病嚴重程度的增加，血清Hcy水平也隨之增加，提示血清Hcy水平與肝病有一定的相關性。隨后對HBV-ACLF生存組和死亡組患者資料進行多因素回歸模型分析，發現血清Hcy是影響HBV-ACLF預后的獨立危險因素，提示，血清Hcy水平對HBV-ACLF預后評估可能有一定的臨床價值。

眾所周知，感染是繼肝性腦病之后ACLF患者最常見的并發癥，也是HBV- ACLF患者預后的獨立危險因素。而PCT是感染性疾病診斷的重要指標，其靈敏度和特異度均明顯優于CRP、WBC等其他炎癥指標，且在炎癥刺激后2～4 h內即可急劇升高[10]。李華[11]對比HBV-ACLF患者死亡組(123例)與生存組(208例)血清PCT水平，發現死亡組PCT水平顯著高于生存組。在本研究中，結果顯示HBV-ACLF組血清PCT水平同樣顯著高于CHB組和健康體檢者組，HBV-ACLF死亡組PCT水平高于存活組，與上述研究結果一致。進一步Cox多因素回歸模型分析顯示，血清PCT也是影響HBV-ACLF預后的獨立危險因素。梁敏鋒等[12]研究顯示，血清PCT對HBV-ACLF患者短期預后有評估價值。說明，血清PCT也可能是評估HBV-ACLF預后的一個重要指標。

為了更好評估血清Hcy和PCT對HBV-ACLF預后的臨床價值，本研究進一步采用ROC曲線分析，結果表明，Hcy、PCT、MELD評分以及Hcy聯合PCT檢測對預測HBV-ACLF短期預后均有一定的臨床價值，但聯合Hcy和PCT檢測的預后評估臨床價值更高，其AUC值達0.874，特異度為82.94%，靈敏度為87.36%，均優于Hcy、PCT和MELD評分，說明聯合Hcy和PCT檢測對預測HBV-ACLF短期預后有較高的臨床價值。