原料藥生產(chǎn)過程風(fēng)險管理研究

沈曉峰 張方明 盧鑫鑫（浙江普洛康裕制藥有限公司 浙江 東陽 322118）

在醫(yī)藥領(lǐng)域中，原料藥的質(zhì)量直接影響藥品質(zhì)量，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，起著關(guān)鍵作用，原料藥屬于上游產(chǎn)品，其質(zhì)量與下游環(huán)節(jié)的各個產(chǎn)品息息相關(guān)，在原料藥的生產(chǎn)中，涉及多種化學(xué)反應(yīng)，對環(huán)保、安全要求非常高，生產(chǎn)風(fēng)險較大，為了保證生產(chǎn)安全、提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，必須要做好原料藥生產(chǎn)過程的風(fēng)險管理工作。

1 原料藥生產(chǎn)中的常見風(fēng)險

1.1 原料風(fēng)險

原料風(fēng)險主要指原料的價格、供應(yīng)保障和質(zhì)量風(fēng)險，原料藥原料大多是化學(xué)中間體、有機(jī)試劑，大多數(shù)原料都可以在市場上采購到，來源穩(wěn)定，而少部分原料生產(chǎn)污染大、危險大，在安全監(jiān)管工作要求的提升下，此類原料的供應(yīng)常常會出現(xiàn)中斷，影響原料藥的生產(chǎn)。同時也會影響此類原料價格上漲，并直接影響整個項(xiàng)目的生產(chǎn)成本。

1.2 EHS風(fēng)險

原料藥生產(chǎn)中需要應(yīng)用大量有機(jī)原料，其中，很多原料都有毒性，后續(xù)的治理難度高，這就會直接引發(fā)EHS 風(fēng)險。具體表現(xiàn)為幾個方面：①缺乏科學(xué)完善的安全環(huán)保方案，現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施無法滿足安全環(huán)保的生產(chǎn)要求，如果這一問題未得到及時解決，會導(dǎo)致企業(yè)無法通過環(huán)保評估，甚至?xí)黄汝P(guān)停。②生產(chǎn)人員安全知識、技能缺乏，在生產(chǎn)時，沒有嚴(yán)格按照操作流程來操作，違反安全生產(chǎn)要求，引發(fā)了安全事故。③在人員的健康防護(hù)上，缺乏有效措施，導(dǎo)致生產(chǎn)人員長時間直接與毒性原料接觸，對其身體造成不可逆的損傷。

1.3 質(zhì)量風(fēng)險

質(zhì)量是藥品生產(chǎn)中必須要高度關(guān)注的一個環(huán)節(jié)，而原料藥的質(zhì)量，會直接影響下游制劑產(chǎn)品質(zhì)量，為此，必須要控制好其中的雜質(zhì)，確保原料藥符合藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。影響原料藥質(zhì)量的因素多種多樣，如：人員操作的熟練度、原材料質(zhì)量、設(shè)備工作狀態(tài)、設(shè)備的選型、生產(chǎn)車間環(huán)境情況等，如果上述一個環(huán)節(jié)把控不到位，就可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，影響后續(xù)生產(chǎn)。

1.4 政策風(fēng)險

為了保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，為醫(yī)藥行業(yè)的穩(wěn)定、健康發(fā)展奠定基礎(chǔ)，國家陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)行業(yè)政策，也對舊法進(jìn)行了調(diào)整，如《藥品注冊管理辦法》、《中華人民共和國藥品管理法》、“國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（國辦發(fā)[2016]8 號）”等等，上述政策的頒布對于原料藥的生產(chǎn)、注冊等多個環(huán)節(jié)，都產(chǎn)生了深刻影響，也給企業(yè)帶來了風(fēng)險。

1.5 成本風(fēng)險

近年來，能源、勞動力、原輔料、物流等成本不斷攀升，致使藥品生產(chǎn)企業(yè)的成本也隨之上升，而原料藥本身對于環(huán)保、安全生產(chǎn)的要求較高，如果安全環(huán)保方案不科學(xué)，設(shè)置不符合安全、環(huán)保要求，必須要按照國家法律法規(guī)的要求進(jìn)行整改，這也增加了企業(yè)的成本投入，帶來成本上升的風(fēng)險。

2 原料藥生產(chǎn)過程風(fēng)險管理策略

在執(zhí)行一個系統(tǒng)化的管理之前，我們當(dāng)然首先要確定這個系統(tǒng)的目標(biāo)，然后就是具體措施的執(zhí)行。但是在目標(biāo)確認(rèn)之后和具體措施執(zhí)行之前我們是否還要做些什么呢？答案就是完成這個目標(biāo)所要遵循的原則。為什么要設(shè)立這些原則呢？原因在于風(fēng)險管理特殊的不確定性，針對原料藥的生產(chǎn)來看，生產(chǎn)過程風(fēng)險管理策略可以從如下幾個方面著手：

2.1 加強(qiáng)物料管理

2.1.1 把好物料的采購關(guān)

在原料藥生產(chǎn)風(fēng)險管理上，首先就是要把好物料的管理關(guān)，將風(fēng)險管理從采購落實(shí)到使用等各個環(huán)節(jié)，及時發(fā)現(xiàn)其中的安全隱患和風(fēng)險因素，第一時間來進(jìn)行處理。對于與原料藥相關(guān)的物料，如中間體、起始物料、催化劑、包裝材料、工藝助劑等，都必須要符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，嚴(yán)格根據(jù)國家指導(dǎo)原則來驗(yàn)證，給出充分的理由，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整，在選擇檢驗(yàn)方法時，必須要經(jīng)過驗(yàn)證，確保受托單位有資質(zhì)方可開展。對于一些特殊物料，要加強(qiáng)對供應(yīng)商的現(xiàn)場審計，詳細(xì)收集供應(yīng)商資質(zhì)檔案，在資質(zhì)出現(xiàn)變化時，通知供應(yīng)商及時更新、補(bǔ)充，并與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議書，協(xié)議書內(nèi)容要做到合法、有效、責(zé)任明確、具體全面，為后續(xù)工作的開展奠定基礎(chǔ)。

2.1.2 把好儲存與發(fā)放管理關(guān)

各項(xiàng)物料，都必須要經(jīng)過嚴(yán)格的檢驗(yàn)之后，才能夠入庫存放，在存放時，要采取科學(xué)的管控措施，避免出現(xiàn)污染、交叉污染和差錯的問題。如，針對CAPI 物料，在儲存時，需要根據(jù)物料的性質(zhì)特點(diǎn)來安排，制定出科學(xué)的儲存制度，每一種物料，都有單獨(dú)的代碼和其他輔助信息。

2.2 做到質(zhì)量均一性

在原料藥的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，質(zhì)量的均一性也是一項(xiàng)特殊要求，藥品生產(chǎn)是一個相互關(guān)聯(lián)的過程，在原料藥階段、后續(xù)不同給藥途徑階段，對質(zhì)量的要求相同，但是在后續(xù)的給藥途徑階段，控制難度低于原料藥階段。就當(dāng)前來看，關(guān)于原料藥工序風(fēng)險管理的研究上，還處于初級發(fā)展階段，缺乏科學(xué)完善的執(zhí)行模型，筆者認(rèn)為，在這一環(huán)節(jié)，需要基于藥品的生產(chǎn)流程來著手，總結(jié)與原料藥生產(chǎn)質(zhì)量的相關(guān)問題，選擇符合要求的控制方法，在對其控制效能進(jìn)行評估，在執(zhí)行環(huán)節(jié)，要嚴(yán)格把控，避免出現(xiàn)質(zhì)量問題。

在這一環(huán)節(jié)，即可應(yīng)用相應(yīng)的風(fēng)險管理工具，如故障樹分析、危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)、預(yù)先危害分析、故障模式效應(yīng)分析、風(fēng)險排列和過濾等，再結(jié)合具體的生產(chǎn)環(huán)節(jié)來確定風(fēng)險點(diǎn)。其中，設(shè)備風(fēng)險評估適合應(yīng)用故障模式效應(yīng)分析來進(jìn)行驗(yàn)證，人員風(fēng)險則需要考慮到平衡點(diǎn)，一般選擇風(fēng)險排列和過濾再結(jié)合統(tǒng)計工具。在找出其中的風(fēng)險項(xiàng)之后，需要對具體的風(fēng)險進(jìn)行分析，看看哪一些風(fēng)險可以接受，哪些風(fēng)險不能接受，就要及時來整改。

2.3 降低EHS風(fēng)險

在原料藥的生產(chǎn)中，安全、環(huán)保風(fēng)險是普遍存在的，而生產(chǎn)操作、生產(chǎn)原料，也會對生產(chǎn)人員產(chǎn)生不同程度的職業(yè)危害，為了降低EHS 風(fēng)險，需要對企業(yè)開展全面的EHS 管理工作，針對其中的EHS危害因素進(jìn)行細(xì)化分析，嚴(yán)格按照國家要求來制定EHS 事故防范預(yù)案，配置應(yīng)急防護(hù)設(shè)施。同時，定期進(jìn)行安全檢查，全面監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)節(jié)的重點(diǎn)危險源，了解設(shè)備運(yùn)行情況，確保廢氣、廢水、廢渣能夠得到及時有效的處理，而針對污染嚴(yán)重的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，可以在國家政策許可的情況下，轉(zhuǎn)移加工方式，以降低EHS 風(fēng)險。除此之外，企業(yè)要定期進(jìn)行整改，不斷提升現(xiàn)有的生產(chǎn)水平，讓生產(chǎn)人員盡可能少的接觸有毒、有害物質(zhì)，將危險操作數(shù)量減少至最低點(diǎn)。

2.4 科學(xué)應(yīng)對政策風(fēng)險

為了減小政策風(fēng)險對企業(yè)造成的不利影響，對于企業(yè)而言，需要掌握相關(guān)法律法規(guī)與政策信息，對于各項(xiàng)條款，都要進(jìn)行詳細(xì)的研究，做到準(zhǔn)確理解、細(xì)化執(zhí)行，同時，做好與藥品監(jiān)管部門的溝通和交流工作，如果生產(chǎn)出的藥品未成功取得批準(zhǔn)文號，那么需要及時尋求替代方式，選擇生產(chǎn)規(guī)模、工藝、產(chǎn)值類似的產(chǎn)品來進(jìn)行替代，減小企業(yè)的損失。

在原料藥品生產(chǎn)過程中所涉生產(chǎn)成本，通常都會由員工勞務(wù)費(fèi)、基礎(chǔ)原料價格的多少，以及生產(chǎn)線運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定性的情況來確定，所以，在考慮對藥品生產(chǎn)成本風(fēng)險實(shí)行防控時，就需要借助對原料風(fēng)險防控措施的落實(shí)來達(dá)到理想目標(biāo)。

3 結(jié)語

在人們生活、收入水平的提升下，健康意識也得到了顯著增強(qiáng)，對于藥品質(zhì)量提出了新要求，質(zhì)量是保障企業(yè)持續(xù)良好發(fā)展的根本前提，對以原料藥為主要發(fā)展項(xiàng)目的企業(yè)來說也不例外，要確保藥品質(zhì)量，必須要把握要原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，在原料藥的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，會受到諸多因素的影響，各類風(fēng)險相互交叉，給企業(yè)帶來了不小的挑戰(zhàn)。為了解決這一問題，企業(yè)要對原料藥生產(chǎn)中的各類風(fēng)險問題有深刻認(rèn)識，采取針對性的解決方案，做到防患于未然。