中藥注射劑在心血管疾病治療中的合理應(yīng)用

朱賢慧

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

心血管疾病是臨床常見病、多發(fā)病,《中國心血管病報告2018》 顯示在我國其發(fā)病率仍處于持續(xù)上升階段,患病人數(shù)達(dá)2.9億,是導(dǎo)致人民群眾死亡的首要病因［1］。中藥注射劑以其起效迅速、生物利用度高、療效確切等優(yōu)勢,被廣泛用于心血管疾病治療中,國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了38個品種［2］,2015年版《中國藥典》 收錄燈盞細(xì)辛注射液、注射用燈盞花素［3］。

近年來,部分中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件正引起廣泛關(guān)注。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2018年）》 顯示,不良反應(yīng)/事件按藥品類別統(tǒng)計,中藥占比14.6%,以靜脈注射給藥方式最高,達(dá)48.7%,并且心血管系統(tǒng)相關(guān)報告數(shù)量及占比呈上升趨勢［4］,其臨床表現(xiàn)多樣,不合理用藥可能是重要因素之一［5-6］。本研究擬結(jié)合相關(guān)指南、專家共識、技術(shù)規(guī)范、說明書、臨床實踐,淺談中藥注射劑在心血管疾病治療中的合理應(yīng)用。

1 審“證” 論治

審“證” 論治在臨床應(yīng)用時有兩層含義,一層為辨證論治之證候,它是中醫(yī)學(xué)辨治疾病的重要思維特點,在應(yīng)用心血管科常用中藥注射劑時,不僅需遵循說明書中的功能主治,而且應(yīng)規(guī)避禁忌；另一層為臨床研究、上市后研究等循證醫(yī)學(xué)證據(jù),要根據(jù)說明書、臨床安全用藥信息證據(jù)制訂合理用藥方案,客觀評價可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件。

1.1 謹(jǐn)守適應(yīng)“證” 中藥注射劑說明書中所列出的“適應(yīng)癥” 來自已有研究結(jié)果,包括動物實驗、臨床試驗,是藥物有效性的保障,但在臨床實踐中仍存在超適應(yīng)癥使用中藥注射劑治療心血管疾病的情況。袁靜等［7］報道,某醫(yī)院心血管內(nèi)科老年住院患者中藥注射劑超說明書用藥發(fā)生率高達(dá)52.56%,超功能主治是其主要表現(xiàn)形式。中藥注射劑的適應(yīng)癥并不等同于構(gòu)成中藥注射劑中藥飲片的功能主治,臨床上部分醫(yī)師認(rèn)為,丹參屬于活血化瘀藥,故將相關(guān)中藥注射劑用于治療說明書中未明確的其他血栓性疾病,如注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛（分級為Ⅰ、Ⅱ級）,中醫(yī)辨證為心血瘀阻證,但在沒有更充分臨床證據(jù)前急性冠脈綜合征、非心血瘀阻者不適合給予該制劑（獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會審批的臨床科學(xué)研究除外）；丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液作為冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療藥物,目前不宜將其應(yīng)用于其他血栓性疾病,如腦梗死、周圍血管疾病（獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會審批的臨床科學(xué)研究除外）。

1.2 規(guī)避禁忌“證” 用藥禁忌與不良反應(yīng)/事件密切相關(guān),心血管系統(tǒng)中藥注射劑的禁忌主要包括過敏、出血傾向、重要臟器功能衰竭。“對本品過敏” “過敏體質(zhì)” 是多數(shù)中藥注射劑“禁忌”,仔細(xì)詢問患者過敏史是重要工作,不僅要注意藥品主要成分,還要注意輔料,例如舒血寧注射液說明書“禁忌” 項中明確列出“對……成分中所列輔料過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)病史禁用”,尤其是其輔料中含有95%酒精；活血化瘀類中藥注射制劑,如參芎葡萄糖注射液、丹紅注射液、苦碟子注射液、香丹注射液、疏血通注射液等,常禁用或慎用于有出血傾向者；部分中藥注射制劑需特別關(guān)注重要臟器功能,如苦碟子注射液被禁用于嚴(yán)重肝腎損害、心衰及其他嚴(yán)重器質(zhì)性病患者。

1.3 循“證” 求效 在臨床應(yīng)用中藥注射劑治療心血管疾病時,應(yīng)注重循“證” 求效,包括以下3個方面。（1）已有臨床證據(jù),包括相關(guān)法律、法規(guī)、指南或?qū)＜夜沧R、說明書,如《中藥注射劑臨床使用基本原則（2008）》［8］《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2010）》［9］《中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）（2013）》［10］《規(guī)范應(yīng)用心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的專家共識（2016）》［11］等；（2）在藥品全生命周期中不斷發(fā)現(xiàn)的新臨床證據(jù),尤其是國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂藥品說明書的公告或藥品不良反應(yīng)/事件的警示信息,如近年來對血塞通注射劑［12］、血栓通注射劑［12］、注射用益氣復(fù)脈［13］、天麻素注射劑［14］、丹參注射劑［15］、丹香冠心注射液［16］、心脈隆注射液［17］、丹參川芎嗪注射液［18］等中藥注射劑說明書發(fā)表修訂公告,臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)閱讀說明書的修訂內(nèi)容,并據(jù)此充分評估其效益/風(fēng)險；（3）客觀評價說明書中羅列出的“不良反應(yīng)” “注意事項”,甄別真實世界中出現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件,尤其要警惕與心血管系統(tǒng)相關(guān)者,如胸悶、心慌、血壓波動既可能是部分中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的臨床表現(xiàn),也可能是心血管疾病的臨床表現(xiàn),應(yīng)綜合評估病史、用藥史、病情特點、陽性體征、心電圖、心臟超聲、心臟壞死標(biāo)志物等指標(biāo)的檢查結(jié)果加以鑒別。

2 用法審慎

溶劑、劑量、療程、滴速是中藥注射劑臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵組成要素,與其有效性和安全性密切相關(guān),但它們是經(jīng)常在臨床應(yīng)用中容易忽視的問題。

2.1 重視溶劑 在臨床使用中藥注射劑時,選擇合適的溶劑是提高療效、降低不良反應(yīng)/事件的重要環(huán)節(jié)。在心血管疾病患者處方用藥中,臨床醫(yī)師往往基于多種考慮會調(diào)整溶劑,如治療心血管疾病合并糖尿病時,采用果糖、果糖氯化鈉注射液；治療高血壓或心力衰竭時,因為要限制鈉鹽攝入,故采用葡萄糖注射液、果糖等。盡管中藥注射劑合理使用應(yīng)根據(jù)臨床實際適當(dāng)調(diào)整,但也應(yīng)遵循說明書建議,綜合考慮它與溶劑的特性、pH值,慎重選用溶劑種類、濃度、劑量。黃華等［19］證實,參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液配伍時更安全；王秋婷等［20］報道,丹紅注射液偏酸性,與中性0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒。

2.2 權(quán)衡劑量 劑量是藥物有效性和安全性的決定因素,多種治療心血管疾病的中藥注射劑說明書中將其限定在一定范圍內(nèi),也有部分按患者體質(zhì)量給藥,如心脈隆注射液劑量為每次5 mg/kg［11］。如果超劑量給藥,則有可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件,周杏花等［21］研究表明,在血塞通注射液導(dǎo)致的19例重癥藥疹病例中,超過說明書規(guī)定給藥劑量（400 mg以上）的有6例（占總數(shù)的31.58%）。

2.3 關(guān)注療程 中藥注射劑主要適用于急、危、重癥或不適合口服用藥的患者,應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情及藥物特點考慮療程。部分治療心血管疾病中藥注射劑說明書中明確標(biāo)注療程,如注射用血塞通療程為15 d,苦碟子注射液、注射用紅花黃色素、注射用丹參多酚酸鹽、注射用益氣復(fù)脈療程為14 d,紅花注射液療程為10～14 d,心脈隆注射液療程為5 d。如果隨意增加中藥注射劑療程,則有可能會增加不良反應(yīng)/事件。

2.4 調(diào)控滴速 部分心血管疾病患者合并心功能異常或心功能儲備能力差,故應(yīng)用相關(guān)中藥注射劑時要在充分評估心功能、藥物特點、合并用藥的基礎(chǔ)上調(diào)控滴速。同時,中藥注射劑成分復(fù)雜,短時間快速進入體內(nèi)時易導(dǎo)致不良反應(yīng)/事件,故大多數(shù)相關(guān)說明書明確提到緩慢滴注,有些還對滴速進行了規(guī)定,如心脈隆注射液靜脈滴速為20～40滴/min （約1～2 mL/min）,靜脈泵入速度為15～30 mL/h；注射用丹參多酚酸鹽滴速不高于40滴/min；注射用益氣復(fù)脈滴速為40滴/min。崔瑞昭等［22］報道,雖然某些治療心血管疾病中藥注射劑說明書中未給出具體滴速建議,但23個相關(guān)研究提示其滴速過快可導(dǎo)致不良反應(yīng)/事件。

3 合理配伍

心血管疾病患者所服用藥物的品種繁多,在應(yīng)用中藥注射劑時需充分考慮與其他藥物（心血管系統(tǒng)或非心血管系統(tǒng)的中藥、西藥、天然藥）的相互作用。

3.1 注重增效減毒 參麥注射液與硝酸甘油聯(lián)用時,可協(xié)同改善冠狀動脈血流量,減少心肌耗氧量,有效改善心絞痛癥狀,而且能減輕或消除單用硝酸甘油產(chǎn)生的低血壓、反射性心動過速、搏動性頭痛等不良反應(yīng)［23］。西地蘭與丹參注射液聯(lián)用治療心肌病時,可降低西地蘭致心律失常發(fā)生率［23］。

3.2 注重規(guī)避藥物相互作用所致不良反應(yīng)/事件 《心力衰竭合理用藥指南》 指出,在心力衰竭患者中應(yīng)用中藥注射劑時,應(yīng)注意其與β 受體阻滯劑、地高辛、血管擴張劑、抗血栓藥物、抗心律失常藥物之間明顯的相互作用［24］。左文等［25］對某醫(yī)院聯(lián)用中藥注射劑進行分析后發(fā)現(xiàn),相關(guān)不良反應(yīng)/事件有85例,其中活血化瘀類中藥注射劑67例（占總數(shù)的78.82%）,合并用藥38例（占總數(shù)的44.71%,占相關(guān)中藥注射劑的56.72%）；劉麗雅等［26］報道,代謝性藥物相互作用發(fā)生率最高,約占40%,細(xì)胞色素P450（CYP）被抑制或被誘導(dǎo)是主要原因,在體外丹紅注射液可明顯抑制人CYP的7種亞型,紅花注射液明顯抑制人CYP2C8。部分中藥注射劑因其獨特的分子結(jié)構(gòu)特點,會與其他藥物產(chǎn)生直接化學(xué)反應(yīng),從而導(dǎo)致不良反應(yīng)/事件,如注射用丹參多酚酸鹽說明書提示它含有二價鎂離子,與喹諾酮類藥物合用會產(chǎn)生沉淀；丹參酮ⅡA磺酸鈉說明書提示它與含鎂、鐵、銅、鋅等重金屬離子會發(fā)生類似蛋白質(zhì)樣變性反應(yīng)。此外,臨床應(yīng)用中容易忽視的問題是在中藥注射劑中添加其他藥物,王楠等［27］研究表明,丹參酮ⅡA磺酸鈉與優(yōu)泌林R合用時微粒增加幅度較大,超出規(guī)定標(biāo)準(zhǔn),提示兩者不宜配伍；吳妍等［28］發(fā)現(xiàn),在以5%葡萄糖注射液為溶劑的注射用丹參多酚酸鹽中加入4U胰島素后,2 h內(nèi)丹酚酸B含有量下降超過10%,不溶性微粒數(shù)量超出規(guī)定范圍,提示注射用丹參多酚酸鹽與4U胰島素存在配伍禁忌。

3.3 注重中藥注射劑與華法林的相互作用 華法林是臨床常用口服抗凝藥物之一,屬于香豆素類,但其治療窗窄,抗凝作用容易受到多種因素影響,尤其是聯(lián)合用藥。研究表明,丹參注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹紅注射液、疏血通注射液、紅花注射液可使華法林抗凝作用增強［29］,相關(guān)作用機制涉及藥動學(xué)（影響華法林的血漿蛋白結(jié)合率、抑制或誘導(dǎo)華法林代謝相關(guān)的CYP）、藥效學(xué),如丹紅注射液可誘導(dǎo)CYP1A2酶,抑制CYP2C9酶,而兩者均是華法林的藥物代謝酶,同時主要通過外源性凝血途徑來增強其抗凝作用［29］。因此,合理利用中藥注射劑與華法林的相互作用,并通過有效抗栓、降低出血風(fēng)險,可為治療血栓性疾病提出最優(yōu)方案,此時監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值尤為重要,并且CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分標(biāo)準(zhǔn)亦可作為參考。

4 兼顧特殊情況

4.1 老年人 老年人是罹患心血管疾病的主要人群,其特殊生理功能狀態(tài)會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程有與其他人群不同的特點。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2018年）》 數(shù)據(jù)顯示,2018年老年患者不良反應(yīng)/事件報告占總數(shù)的27.7%；在心血管系統(tǒng)用藥嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告中,65歲及65歲以上年齡組占總數(shù)的49.9%［4］。

4.2 孕婦 在合并心血管疾病的孕婦中,中藥注射劑大多為禁用或慎用,尤其是活血化瘀類品種。究其原因,可能是根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論,藥性峻猛或活血化瘀之品大多為妊娠用藥禁忌,而且缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)支持。

4.3 肝腎功能不全 在診治心血管疾病時不能只關(guān)注患者心臟本身,而應(yīng)以整體觀念同時關(guān)注肝、腎等其他器官的功能狀態(tài)。一方面,心血管系統(tǒng)與其他器官的生理、病理狀態(tài)息息相關(guān),部分心血管疾病雖然以相關(guān)癥狀為主要臨床表現(xiàn),但也可能累及其他臟器；另一方面,肝、腎是藥物代謝、排泄的重要臟器,若兩者功能受到影響可能會危及患者生命。因此,心脈隆注射液、苦碟子注射液均禁用于嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

5 整體整合

整體整合醫(yī)學(xué)是近年提出的新興醫(yī)學(xué)體系,在中藥注射劑合理應(yīng)用方面應(yīng)注重該理念,充分發(fā)揮醫(yī)、護、藥、檢醫(yī)療團隊的整體作用,整合各專科優(yōu)勢資源。首先,臨床醫(yī)師應(yīng)與臨床藥師精誠合作,開展心血管疾病患者個體化用藥監(jiān)測,尤其在治療住院患者時與臨床藥師共同查房,結(jié)合病情特點、藥物特性及最新藥事信息,點評含中藥注射劑處方的合理性,研究表明,將藥學(xué)干預(yù)模式引入治療心血管類中藥注射劑使用過程中時,能降低其不合理使用率及不良反應(yīng)發(fā)生率,從而提高有效性和安全性［30］。其次,臨床醫(yī)師應(yīng)與護士緊密合作,盡早發(fā)現(xiàn)中藥注射劑在心血管疾病患者中使用時產(chǎn)生的不良反應(yīng)/事件,充分發(fā)揮護士在病情觀察、輸液管理中的作用,劉超等［31］報道,相關(guān)不良反應(yīng)/事件與中藥注射劑起始滴注速度、是否沖管或使用精密輸液器相關(guān),提示強化護理干預(yù)可減少上述情況。最后,臨床醫(yī)師應(yīng)加強與檢驗檢查科室的合作,關(guān)于治療心血管疾病中藥注射劑的檢測指標(biāo)可為調(diào)整相關(guān)治療方案提供依據(jù),如國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）監(jiān)測、血小板計數(shù)及其功能測定分別可用于華法林、抗血小板藥物與活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性評估。

6 結(jié)語

中藥注射劑在中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病中具有重要意義,尤其在急危重癥方面,但臨床應(yīng)用時應(yīng)注重整體觀念,具體為（1）關(guān)注中藥注射劑全生命周期的綜合、動態(tài)的信息證據(jù),既重視藥品說明書、指南、專家共識中的適應(yīng)證和禁忌證,又關(guān)注最新藥事信息、臨床研究結(jié)果；（2）管控中藥注射劑應(yīng)用中的整個流程,重視溶劑,權(quán)衡劑量,關(guān)注療程,調(diào)控滴速；（3）以患者為中心,全面分析中藥注射劑應(yīng)用的合理性,整體審察機體各個臟腑形體官竅之間的結(jié)構(gòu)和功能的特殊情況,既注重中藥-中藥、中藥-西藥的配伍,也注重特殊群體的病理生理特點；（4）發(fā)揮整體整合醫(yī)學(xué)優(yōu)勢,充分展現(xiàn)醫(yī)、護、藥、檢醫(yī)療團隊整體作用,在各個節(jié)點監(jiān)控中藥注射劑應(yīng)用的合理性。綜上所述,只有合理應(yīng)用中藥注射劑治療心血管疾病,才能最大程度發(fā)揮中醫(yī)藥特色優(yōu)勢,最大限度減少藥品不良反應(yīng)/事件。