黃葵膠囊聯合西藥治療早期糖尿病腎病Meta分析

胡 萍，唐 琳，徐春莉，張慧君，徐筱瑋

(1山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.青島大學附屬醫院，山東 青島 266000；3.青島西海岸新區第二中醫醫院，山東 青島 266000；4.青島市中醫醫院，山東 青島 266033)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病常見并發癥之一，其病理基礎主要為腎小球毛細血管間腎小球硬化癥，屬于糖尿病全身性微血管病變表現之一[1]。DN是一種由多種因素共同作用引發的疾病，包括遺傳因素、糖代謝異常、腎小球血流動力學改變以及眾多細胞因子、炎性介質等的協同作用[2]。DNⅢ期為早期糖尿病腎病期，此時腎小球毛細血管基底膜(GBM)增厚及系膜基質增加比較明顯，已有腎小球結帶型和彌漫型病變，以尿中持續出現微量白蛋白為主要臨床表現[3]。晚期因血液透析及藥物耗費大量的醫療資源，加重患者家庭經濟負擔，嚴重影響其生活質量和生存質量。因此，早期預防 DN的發生進展對于改善患者生活質量、提高患者生存率具有重要意義。

現代醫學臨床主要以降壓、降脂、改善微循環等方法治療該病，效果欠佳且難以獲得持久療效。近年來多位學者報道運用黃葵膠囊治療早期糖尿病腎病臨床效果較好。黃葵膠囊為純中藥制劑，主要成分為黃蜀葵花，具有清利濕熱、解毒消腫的功效，可治療浮腫、蛋白尿，故對早期DN患者有效，但各臨床研究質量良莠不齊。本文采用Meta分析的方法對當前的隨機對照研究進行系統評價，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方全文數據庫、PubMed數據庫及 The Cochrane Library等數據庫，中文關鍵詞為黃葵膠囊、早期糖尿病腎病、2型糖尿病早期腎病；英文關鍵詞為Huangkui capsule、Abelomoschus manihot、diabetic nephropathy；檢索時間為1999年1月1日-2018年12月25日。

1.2 納入標準

研究對象：①確診為2型糖尿病，所有病例均符合1999年WHO的糖尿病診斷標準；②按 Mogensen分期標準[3]，DN分期均為Ⅲ期；③研究對象不受性別、年齡的限制。

干預措施：在糖尿病常規治療基礎上加用黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，每粒0.5 g)和西藥，劑量、療程不限。

對照措施：西藥治療，可配合糖尿病常規治療，劑量、療程不限。

結局指標：包括臨床總有效率、24 h尿蛋白(g)、血肌酐(μmol/L)、尿素氮(mmol/L)、不良反應發生率。

研究設計類型：隨機對照試驗。

1.3 排除標準

①研究對象診斷標準不明確；②研究對象合并其他代謝紊亂性疾病，如糖尿病酮癥酸中毒、嚴重電解質紊亂等；③試驗組除糖尿病常規治療外，采用針灸等其他中醫藥療法，或合用其他中藥制劑；④對照組使用中藥或中西醫結合治療；⑤結局指標判斷標準不明確；⑥數據無法提取；⑦重復發表。

1.4 研究方法

由兩名研究人員按照文獻納入標準與文獻排除標準獨立篩選文獻，剔除重復發表文獻。用事先制定好的資料提取表提取信息，內容主要包括文獻題目、作者信息、出處、試驗設計、研究對象、研究方法、干預措施、結果指標、統計分析、結論等。兩名研究人員對納入文獻的提取結果有分歧時，由第三方解決。

1.5 質量評價

所納入文獻的偏倚風險評價方法參照 Cochrane協作網推薦的質量評價標準進行質量評定，包括隨機方法是否正確；是否做到分配隱藏；是否采用盲法；有無失訪或退出。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。這一過程首先由 2名研究者獨立評估后互相核對，如遇分歧則由第三方協助解決。

1.6 統計學方法

采用 RevMan 5.3軟件進行 Meta分析。計數資料采用風險比(RR)、比值比(OR)及其 95%置信區間(95%CI)表示，計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其 95%CI表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用P值及I2代表異質性大小。當各研究結果間無統計學異質性(P≥0.1，I2≤50%)時，采用固定效應模型；如各研究結果之間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質性來源，采用隨機效應模型。運用倒漏斗圖進行發表偏倚風險檢驗，以每個研究的效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索數據庫，初步獲得相關文獻 162篇，均為中文文獻。其中剔除重復的文獻76篇，通過閱讀題目、摘要進行初篩，不符合納入標準的文獻有66篇，對照組為中成藥的文獻5篇，通過閱讀無法提取數據的文獻有2篇，試驗組未明確聯合西藥的文獻3篇，共剔除文獻 152篇，最終納入10篇，共 759例患者。

2.2 納入研究基本資料

本文納入的10項研究均為國內研究，研究的對照組和治療組均在基礎降糖的前提下進行，其中治療組以黃葵膠囊聯合西藥為主，對照組為相應的西藥。納入研究的基本特征詳見表 1。

2.3 納入研究方法學質量評價

納入的10項[4-13]研究中，有3項[7-9]明確提出具體隨機方法，但未描述隨機方案的詳細產生方法，所有研究均未對分配隱藏及盲法、退出、隨訪等予以詳細報道，文獻質量整體偏低，但已為目前的最佳證據。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 納入文獻10篇[4-13]，對治療總有效率進行了統計。共納入759例患者，分析示各研究之間異質性較小(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示兩組之間治療效果差異具有統計學意義[RR=1.26，95%CI(1.18，1.35)，P<0.000 01]，表明黃葵膠囊聯合西藥組治療早期糖尿病腎病患者的總有效率明顯高于西藥組，見圖1。

2.4.2 24 h尿蛋白 納入文獻4篇[6，9，12，13]對24 h尿蛋白進行了統計。共納入291例患者，分析示各研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=98%)，經敏感性分析后未找到影響效應量的研究，因此采用隨機效應模型，結果顯示兩組之間在改善患者24 h尿蛋白方面差異具有統計學意義[MD=-0.91，95%CI(-1.28，-0.54)，P<0.000 01]，說明黃葵膠囊聯合西藥組在改善早期糖尿病患者尿蛋白方面優于西藥組，結果見圖2。

2.4.3 血肌酐 納入文獻7篇[4-6，9-11，13]對血肌酐進行了統計。共納入513例患者，分析示各研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=93%)，經敏感性分析后未找到影響效應量的研究，因此采用隨機效應模型，結果顯示兩組之間在降低患者血肌酐方面差異有統計學意義[MD=-4.52，95%CI(-10.71，-1.66)，P=0.15]，提示黃葵膠囊聯合西藥組在降低早期糖尿病患者血肌酐方面是否優于西藥組尚待進一步研究闡明，結果見圖3。

2.4.4 尿素氮 納入文獻5篇[4，5，9，10，13]對尿素氮進行了統計。共納入353例患者，分析顯示各研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=97%)，經敏感性分析后未找到影響效應量的研究，因此采用隨機效應模型，結果顯示兩組之間在降低患者血肌酐方面差異無統計學意義[MD=-0.65，95%CI(-1.76，-0.47)，P=0.25]，提示黃葵膠囊聯合西藥在降低早期糖尿病患者尿素氮方面是否優于西藥組尚待進一步研究闡明，結果見圖4。

2.5 發表偏倚檢測

10項研究治療早期糖尿病腎病總有效率的漏斗圖顯示，散點散在分布在RR合并線兩側，左右分布明顯不對稱，與納入的研究質量偏低和發表性偏倚有關，見圖5。

表1 納入研究的基本特征

注：-表示未提及。①24 h尿蛋白；②血肌酐；③BUN；④UAER；⑤TC；⑥空腹、餐后2 h血糖；⑦血清胱抑素C。

圖1 總有效率森林圖

圖224 h尿蛋白森林圖

圖3 血肌酐森林圖

圖4 尿素氮森林圖

圖5 總有效率漏斗圖

3 討論

3.1 療效分析

糖尿病腎病屬于中醫學“尿濁”“水腫”“關格”“虛勞”范疇。隋·巢元方在《諸病源候論》中曰：“消渴病久，或發癰疽，或成水疾。”表明消渴病日久不愈，導致體內陰陽兩虛，腎失溫化，水液運行不利，濁毒內停，濕熱內生，可轉變為水腫，且病情嚴重，預后不佳。消渴病經年不愈，臟腑功能失調，氣血運行失常，脾失健運，釀濕生熱，濁毒內生，毒邪進入腎絡，引發消渴病腎病[14]。目前其中醫規范病名為“消渴病腎病”[15]，在臨床上可分為早、中、晚三期[16]。早期致病因素以濕熱為先導，若濕熱久留，阻絡成瘀，或濕熱久戀成熱毒，形成虛實夾雜證。黃葵膠囊重在清熱利濕、解毒消腫，主要成分為黃蜀葵花。關于黃蜀葵花，《嘉佑本草》中記載：“內服可治小便淋漓及催產，外敷可治因膿液過多而無法愈合的嚴重頑固外瘍。”《中華本草》謂其性味甘、辛，性涼，歸心、腎、膀胱經，具有利尿通淋、止血消腫解毒的功效，對淋證、吐血、癰腫瘡毒及水火燙傷有較好療效。從古代文獻所記載來看，黃蜀葵花的作用與糖尿病腎病的病機相符，故對糖尿病腎病有效。現代藥理學研究表明，黃葵膠囊治療糖尿病腎病的機制包括抑制免疫反應、減輕炎癥反應、改善腎纖維化、保護腎小管上皮細胞等[17]。黃蜀葵花的主要有效物質為總黃酮(TFA)[18]，TFA具有改善循環系統的炎癥介質對腎臟損傷的作用[19]；在減輕腎組織纖維化病變方面也有一定效果[20]，并且在減少尿蛋白方面也有顯著成效[21]。故口服黃葵膠囊可明顯減少DN患者的尿蛋白量，改善腎臟功能，也能減輕患者的水腫癥狀，減緩病情進展，提高生活質量。且在安全性上，雖有不良反應的發生，但都是可耐受的，不影響用藥。總之，黃葵膠囊對早期DN患者有較好療效，是臨床治療早期DN的常用藥。

3.2 局限性

本研究所納入的10篇文獻均為中文、小樣本研究的文獻，文獻質量評估質量較低，偏倚風險評估提示存在發表偏倚。其中只有3篇文獻記載了隨機化方法，均未具體描述；分組隱藏以及盲法文獻均未描述，故研究者主觀選擇的偏倚和所納入患者的心理因素會對結果產生影響。尚有4篇文獻記載了不良反應，關于脫落退出的問題以及隨訪均未提及。結局指標的評價不統一，且有2篇文獻尚未記載觀察指標，主觀性過強，降低了所得結論的可信性和準確度。

4 結語

本研究除觀察總有效率外，更多地觀察了客觀指標，如24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反應等，但仍需高質量、大樣本的隨機對照研究進一步證明。今后在進行臨床研究時應注意在試驗中采用正確的隨機方法、雙盲的大樣本設計、規范的客觀性結局指標，并加強控制實施過程中的偏倚風險因素，以期提供高質量的隨機對照試驗研究。