頸內動脈壁面切應力影響老年人血管性認知障礙的嚴重程度

張瑩 徐潔 劉紅英 劉衛彬 高慶春

1廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科（廣州510260）；2中山大學附屬第一醫院神經內科（廣州510080）

認知障礙是影響老年人生存質量的首要原因，隨著經濟水平的發展，人類壽命不斷延長，其成為不可忽視的問題，給社會帶來了巨大的負擔［1-2］。因此，深入研究認知障礙的發生發展十分重要。其中，血管性認知障礙比例非常大，以往研究顯示，血管性認知障礙與腦小血管病密切相關。腔隙性腦梗死和皮質下腦白質病變（white matter lesions，WMLs）作為腦小血管病的重要指標，其與認知障礙應該有千絲萬縷的聯系。已有研究［3］顯示，WMLs 在老年人群MRI 檢查中普遍存在，而且是癡呆的獨立危險因素［4］。

近年來，血流動力學與認知障礙和腦小血管病的關系也成為研究熱點。壁面切應力（wall shear stress，WSS）又稱內皮剪切應力，是導致動脈粥樣硬化的最重要的血流動力學因素之一［5］。然而，頸動脈WSS 作為重要的血流動力學指標，對血管性認知障礙的影響尚缺乏系統性研究。本研究測量頸內動脈WSS，并研究其與血管性認知障礙和腔隙性腦梗死、皮質下腦白質病變的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2008年1月至2019年4月廣州醫科大學附屬第二醫院神經科連續收治的血管性認知障礙患者。納入標準：（1）符合中國血管性認知障礙診療指導規范中的診斷標準［6］；（2）MRI 提示腔隙性腦梗死或者皮質下腦白質病變；（3）年齡60 ～90 歲。排除標準：（1）既往有顯性腦血管病史患者，包括腦梗死和腦出血；（2）MRI提示存在大血管性腦梗死病灶患者，大腦皮質或皮質下病灶的直徑＞1.5 cm；（3）其他腦血管病變：腦靜脈竇血栓形成、腦動靜脈畸形等；（4）頸動脈、基底動脈重度狹窄或閉塞患者；（5）嚴重心血管疾病患者；（6）精神疾病或不合作患者。共有93 例患者納入研究，男55 例，女38 例，年齡60 ～90 歲，平均（76±6）歲。入院后記錄危險因素，包括高血壓（定義為高血壓史，或者在入院前接受治療）、糖尿病（定義為糖尿病史，正在治療糖尿病或糖化血紅蛋白≥7%），和高脂血癥（定義為低密度脂蛋白膽固醇2.6 mmol/L 以上或有高脂血癥史或正在接受降脂治療）和心臟病（定義為心肌梗死，心絞痛和充血性心力衰竭）。現時吸煙者（定義為連續6 個月每天吸煙1 支以上），酗酒者（男性平均每天喝2 兩以上或女性平均每天1 兩以上），和高同型半胱氨酸血癥（血清總同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L），行臨床實驗室檢查、頸動脈彩色超聲檢查、MRI 檢查、MMSE 評分，以及一般常規如心電圖、胸片等檢查。按照以往研究，頸動脈基線WSS 值為1.5 ～2.5 Pa［7］。計算各患者WSS 值后，分為低切組（WSS ＜1.0 Pa）、正常組（1.0 ～3.0 Pa）和高切組（WSS ＞3.0 Pa）。其中低切組34例，男20例，女14 例，平均年齡（78 ± 6）歲。正常組32 例，男18 例，女14 例，平均年齡年齡（74 ± 6）歲。高切組27 例，男17 例，女10 例，平均（77 ± 6）歲。3 組間年齡、性別差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 檢查方法

1.2.1 頸動脈彩色超聲（color Doppler flow imaging，CDFI）檢查 入院后3 d 內行顱外頸動脈的CDFI 檢查，筆者使用飛利浦SD800 超聲機和7.5 MHz 換能器。由同一名經驗豐富的主治醫師操作，安靜環境下，患者先平臥5 min，然后頭部偏轉45°，充分暴露頸部，在雙側頸總動脈、分叉處、頸內動脈、頸外動脈沿各動脈走行進行測量，應用彩色多普勒技術和脈沖多普勒技術探測血流，幫助判定頸動脈血管，評估頸內動脈內中膜厚度，記錄有關血流參數，如收縮期血流速度、舒張期血流速度、阻力指數等。頸內動脈的內徑（ID）定義為近壁面內腔界面前緣與遠壁面內腔界面前緣的距離。心電圖的指導下，選擇T 波波峰值時的血管內徑代表頸動脈的最大血管內徑，這個內徑代表心臟舒張期的頸動脈血管內徑。

1.2.2 MRI 檢查 對每個參與者進行核磁共振掃描，掃描方案包括T1 加權三維圖像、T2 加權三維圖像和流體衰減反演恢復（FLAIR）圖像。使用FSL 4.1.5 軟件包中的BET 和FAST 工具對WMLs 進行體積分析。腔隙性腦梗死定義為T1 加權和流體衰減反轉恢復圖像的低信號強度（3 ～15 mm 直徑）區域，T2 加權圖像的高信號強度區域。并計算white matter hyperintensities（WMH）體積數。

1.2.3 MMSE評估認知功能 安靜環境下，有經驗的醫生詢問并記錄，語氣平靜客觀。該量表由5 個可能的認知障礙領域組成：定位、注冊、注意力和計算、回憶和語言。量表總分為30 分，得分越低，認知障礙越大。

1.2.4 WSS 計算 通過Hagen-Poiseuille 公式計算得出：WSS（Pa）= 8×η×V/ID。η是血黏度，單位為帕·秒（Pa·s）。V 是頸動脈內血流速度，單位是米/秒（m/s），ID 為頸動脈血管內徑，單位為米（m），血粘度按照人群平均值，取用0.003 5 Pa·s，把頸動脈的壁當作剛性的，血液當作牛頓流體。在本研究中，先分別計算左右雙側ICA 的峰值WSS，然后進行平均，取左右兩側的平均值統計。

1.3 統計學方法 所有測試均使用SPSS 17.0 統計軟件進行，所有連續變量都用表示。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗對連續變量進行正態分布檢驗。正態分布資料采用兩組t檢驗。χ2檢驗分析離散變量非正態分布數據。非正態分布的連續變量使用Mann-WhitneyU檢驗。以WSS、年齡、性別、各危險因素等基線資料和頸內動脈彩超數據、MRI 數據為自變量，分別以WMH、腔隙性腦梗死個數、MMSE 分數為因變量進行多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者臨床基線資料比較 3組患者吸煙史、飲酒史、高血壓史、高血脂史的比率差異均有統計學意義，低切組的陽性率明顯高于其他兩組，高切組最低。而糖尿病史在3 組中的比率差異沒有統計學意義。入院時BMI、心率和即時血壓的具體數值比較3 組間差異沒有統計學意義。FPG、LDL-c水平低切組最高，正常組居中，高切組最低，差異均有統計學意義（P＜0.05），而TCHO、TG、HDL-c水平差異沒有統計學意義（表1）。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data ±s

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data ±s

項目吸煙史［例（%）］飲酒史［例（%）］高血壓［例（%）］糖尿病［例（%）］高血脂［例（%）］BMI（kg/m2）心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）FPG（mmol/L）TCHO（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-c（mmol/L）LDL-c（mmol/L）低切組11（32.35）16（47.06）20（58.82）7（20.59）15（44.12）25.67±3.72 72.02±6.46 140.00±8.85 68.98±7.71 5.52±0.22 5.14±0.30 1.48±0.82 1.34±0.28 3.34±0.27正常組7（21.88）12（37.50）16（50.00）6（18.75）11（34.38）25.29±2.56 70.54±6.34 142.00±7.64 69.85±5.84 5.23±0.32 4.89±0.84 1.47±0.76 1.30±0.82 3.19±0.62高切組5（18.52）9（33.33）11（40.74）6（22.22）8（29.63）25.09±3.14 72.50±6.93 140.00±7.84 70.23±7.87 5.09±0.17 5.01±0.73 1.48±0.84 1.28±0.15 3.01±0.86 P值0.009 0.037 0.043 0.760 0.029 0.062 0.783 0.987 0.344 0.006 0.078 0.760 0.360 0.020

2.2 3 組患者相關輔助檢查資料比較 低切組MMSE 評分最低，正常組和高切組相同，差異有統計學意義（P＜0.05）。頸動脈CDFI 檢查中，頸內動脈內徑的比較差異沒有統計學意義，而頸內動脈內膜中膜厚度和Vps 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。低切組內膜中膜最厚而Vps 最低，高切組內膜中膜最薄而Vps 最高。MRI 檢查中，低切組腔梗的數量最多，正常組最低。WMH 體積數在3 組中比較差異卻沒有統計學意義（表2）。

表2 相關輔助檢查資料比較Tab.2 Comparison of relevant auxiliary examination data ±s，M（P25，P75）

表2 相關輔助檢查資料比較Tab.2 Comparison of relevant auxiliary examination data ±s，M（P25，P75）

項目MMSE 評分頸動脈CDFI 檢查ICA 內徑（mm）ICA 內膜中膜厚度（mm）VPS（m/s）MRI 檢查腔梗（個）WMH（mL）低切組24（22，27）正常組26（24，28）高切組27（25，28）P 值0.028 7.34±1.61 1.65±1.02 0.54±0.29 7.45±1.67 1.58±0.64 0.64±0.25 7.26±1.86 1.47±0.27 0.78±0.37 0.075＜0.001 0.015 7（4，10）8.49±2.87 5（4，7）8.42±2.24 6（5，9）8.39±2.75 0.034 0.593

2.3 多元線性回歸分析 以WSS、年齡、性別、吸煙史等基線資料和頸內動脈彩超數據、MRI 數據為自變量，分別以WMH、腔隙性腦梗死個數、MMSE 分數為因變量進行多元線性逐步回歸分析。WSS（t= 4.364，P＜0.01）、LDL-c（t= 12.793，P＜0.01）和IMT 厚度（t=-2.891，P＜0.01）是MMSE 分數的主要影響因素（表3）。

表3 多元線性回歸分析Tab.3 Multiple linear regression analysis

3 討論

近年來，頸動脈WSS 與血管性認知障礙和WMLs 之間的關系逐漸得到大家的重視［3，8］。本研究顯示，頸動脈WSS 是MMSE 分數的主要影響因素，頸動脈WSS 越低則MMSE 越高。以往研究也顯示，低頸動脈WSS 被認為是導致認知障礙和WML 負擔的重要因素，與認知功能和WMH 的負擔獨立相關［3，9］。頸動脈內徑在收縮期和舒張期有細微區別，本研究計算MSS 時，采集的是舒張期頸動脈的內徑，據報道［5，9］，舒張期頸動脈的WSS與側腦室周WMLs 和腦梗死密切相關。頸動脈WSS 舒張期相對收縮期為低，筆者考慮存在一個閾值水平的WSS，低于這個閾值，血管病變才會發生，中重度而不是輕度頸內動脈狹窄患者更易存在認知障礙也支持這一觀點［10］。另外一個原因，可能是心臟舒張期血流動態變化較慢的緣故。

關于血管性認知障礙患者的MRI 檢查，本研究雖然發現低切組患者腔隙性腦梗死個數多于其他兩組，但是多元線性回歸分析顯示腔隙性腦梗死個數并不直接影響MMSE 評分。然而以往有研究報道腔隙性腦梗死的數量是血管性癡呆患者認知功能損害的獨立影響因素［11］。究其原因，可能是研究對象的差異，既往研究選擇的是血管性癡呆患者，而本研究選取的只是血管性認知障礙患者，可能病情嚴重程度較癡呆患者輕。其二，也可能與選擇的量表有關系，研究［12］認為蒙特利爾認知評估量表（montreal congnitive assessment，MoCA）更適用于小血管疾病患者的認知篩查，因為在輕度認知障礙和小血管疾病患者中，彌散張量成像測量的白質微結構損傷與MoCA 的關系大于與MMSE 檢查的關系。目前大多認為腦白質病變的發病是由于小血管的病變導致的缺血性損傷。在腦內小動脈，低頸動脈剪切力可以引起血管阻力的增加從而引起梗死缺血，從而引起相應部位的腦白質損傷。但是因為MMSE 量表的簡單易行，較MoCA 量表在各醫院更加普遍使用，而且后者尚未在中國建立常模和檢測信效度。下一步的研究應進一步論證兩者的差異。

以往報道左右兩側CCAs 的WSS 存在差異。而且從近端動脈幾何學的角度看，右側CCA 比左側CCA 具有更大的彎曲度。雖然本研究未發現這種現象，但是為避免選擇誤差，研究仍然取左右兩側頸動脈的平均WSS 值進行統計。本研究還有其他局限性，比如血液黏度不是直接測量每個患者的，而是取的人群平均值。WSS 不是直接測量，也是建立在血管壁是剛性，血液是牛頓液體的基礎上，用近似公式得到的。

綜上所述，本研究發現頸動脈WSS 較低的人認知功能受損更明顯。提示頸動脈血流動力學在腦小血管病變和血管性認知障礙的發生發展中起重要作用。