基于太赫茲衰減全反射光譜法的無創血糖檢測研究

殷恒輝，王麗霞，陳 麟

（1．上海理工大學 上海市現代光學系統重點實驗室，上海 200093；2．上海理工大學 光電信息與計算機工程學院，上海 200093）

引 言

糖尿病是人類一種慢性代謝疾病，其主要特征為高血糖，目前患病率越來越高[1]。隨著血糖的持續偏高，人體會出現各種病癥，如腎衰竭、心腦血管病變、失明等[2]。為了有效預防和控制糖尿病，需要對人體內的血糖濃度作經常性的檢測。常規的血糖檢測手段是從靜脈或毛細血管中取血，再用血糖分析儀進行檢測。這類方法會給病人帶來疼痛和被感染的危險，不利于頻繁的測量[3]。因此，準確、無創、快捷的血糖檢測方法已成為目前的研究熱點。

由于太赫茲波的光子能量低，不易破壞被檢測物質，且能輕易地穿透大多數非極性物質，兼具頻譜性和成像性等特點，太赫茲光譜已應用于無損檢測技術中[4]。 Hu等[5]利用特定結構的超材料與葡萄糖分子的共振效應，在太赫茲波段檢測了不同濃度葡萄糖對共振峰的頻點漂移影響。Siegel等[6-7]在太赫茲低頻波段，利用透射方式對小白鼠的耳朵進行實驗，驗證了小白鼠體內血糖濃度的變化會影響太赫茲信號的強弱變化，進一步對人的耳朵進行實驗，得出了相同的實驗效果。Cherkasova等[8]將衰減全反射方式與太赫茲波時域波譜系統結合，對人手指部位的血糖濃度進行測量，得出了衰減信號與血糖濃度的定量關系，為太赫茲衰減全反射系統（THz-ATR）實現無損檢測血糖濃度提供了參考。

通常皮膚含水量與皮膚的復折射率密切相關，通過測出皮膚復折射率可得到皮膚的含水量；同時皮膚的含水量又與人體內的血糖濃度密切相關，所以通過測得人體某一時刻皮膚復折射率就能得到該時人體內血糖濃度。鑒于此，本文結合太赫茲衰減全反射光譜法與口服葡萄糖耐量試驗，實現對人體手指部位血糖濃度的無創檢測。

1 無創血糖檢測原理

人體的血糖濃度改變時，會引起細胞、組織以及皮膚的生理性變化。細胞膜是一個泄漏介質，任何情況下，如運動或飲食，都有可能影響細胞膜電位及其兩側鉀、鈣、鎂、鈉等離子值[9]，從而影響整體的水的分布。即血糖濃度升高時，皮膚表面的含水量會降低，而皮膚含水量的變化又引起皮膚復折射率的變化。

在太赫茲這樣高的頻段下，許多介質的介電特性不再是單一不變，而是與頻率有關，例如水、溶液、生物組織等。由此，Debye根據高頻率電磁波作用下的介質極化需要一定弛豫時間的原理，建立了德拜模型，以描述介質單一弛豫作用。而弛豫作用主要體現分子的平移和旋轉擴散、氫鍵重組[10-13]。當太赫茲波作用在皮膚表面時，如果皮膚組織中含水量發生變化，由德拜模型得到的皮膚組織的介電特性就會不同。本文為了更好地反映皮膚在太赫茲波段的介電特性，采用雙德拜模型，既考慮氫鍵斷裂和形成的慢弛豫作用又考慮了氫鍵網絡重組的快弛豫作用。皮膚的介電特性依賴于皮膚的復折射率，從而可以解析出皮膚的復折射率。皮膚的復折射率與介電系數關系為

式中：n樣為皮膚的復折射率；ε樣為皮膚的介電系數；n為皮膚的折射率；k為消光系數。

皮膚復折射率的實部即折射率，隨著含水量的增加，折射率變大；皮膚復折射率的虛部即消光系數，隨著含水量的增加，消光系數同樣也變大。根據人體皮膚含水量受人體中血糖濃度的影響，則通過檢測皮膚折射率和消光系數得到皮膚含水量，進而可以預測到人體中血糖的變化。

根據反射譜公式

式中：Rprism為相對反射率；F{}為傅里葉變換；E樣（t）和 E參（t）分別為手指按在棱鏡上和未在棱鏡上時的太赫茲時域信號；r樣和r參分別手指按在棱鏡上和未在棱鏡上時的菲涅耳反射系數。其中r樣和r參又可表示為

式中：n樣和n棱分別為手指皮膚折射率和棱鏡折射率；θ為太赫茲波在棱鏡與手指接觸面的入射角；γ樣為太赫茲波在棱鏡與手指接觸面的出射角；n空為棱鏡底面不加手指時的空氣折射率；γ空為太赫茲波在棱鏡與空氣接觸面的出射角。

根據菲涅耳定律：

將式（3）、式（4）代入式（2），得

式中：ε"為復介電常數實部，即樣品的相對介電常數；ε'為復介電常數虛部，即表征了樣品被反復極化而產生的損耗。

基于太赫茲衰減全反射光譜法的無創血糖檢測系統由反射模塊和太赫茲時域光譜系統（THz-TDS）[14]組成。發射源發射的THz電磁波先入射到手指上，由探測器探測自由空間中透過樣品（本文為手指）或從樣品上反射回來的信號，測得電磁場強度隨時間的變化數據，再經過傅里葉變換可以得到頻域上幅度和相位的變化數據，從而得到樣品的光譜信息。圖1是由等腰三角形硅棱鏡組成的反射模塊，測量人體血糖時，手指置于棱鏡底表面位置。

2 無創血糖檢測實驗

圖1 棱鏡模塊檢測手指示意圖Fig. 1 Schematic diagram of finger detected by prism module

為了驗證本文無創血糖檢測方法，使用了兩種血糖的檢測方式作為實驗對比：一種是無損檢測（本文方法），即通過太赫茲衰減全反射光譜法測得人體大拇指皮膚的復折射率，進而得出人體血液中血糖濃度；另一種是有創檢測，即對其他手指進行采血，再用血糖檢測儀檢測人體血液中實際血糖濃度。

測試前保證待測者8 h不進食（保持空腹），反射模塊的棱鏡放置于太赫茲時域光譜系統中，為確保實驗的穩定性和準確性，測試環境保持為標準大氣壓、25 ℃左右。測試時先取參考信號，即不加手指，測得棱鏡底面為空氣時的太赫茲時域信號E參（t），再經傅里葉變換得到太赫茲頻域信號 F{E參（t）}，同時，由式（4）和式（6）計算得到參考信號的菲涅耳反射系數r參=-0.989 4-0.145 3 i；然后將待測者大拇指置于棱鏡底部中間位置，測量大拇指部位皮膚的太赫茲時域信號E樣（t），再經傅里葉變換得到太赫茲頻域信號F{E樣（t）}，同時記錄時間為第0 min；測量大拇指部位皮膚太赫茲光譜的同時，進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）[1]，即對待測者其他手指進行針扎采血，利用血糖分析儀對血樣進行檢測，得到實際血糖濃度，并記錄相應時間。重復以上過程分別得到第15、30、45、60、75、90、105 min時待測者大拇指部位皮膚的太赫茲頻域信號和實測人體血糖濃度。為了改變體內血糖濃度，在第30 min時，給待測者口服了250 mL含75 g無水葡萄糖的水溶液，然后測得大拇指皮膚不同時間段的時域信號，如圖2所示。

圖2 皮膚太赫茲時域譜Fig. 2 THz time-domain spectroscopy of skin

通過對時域信號處理，得到大拇指皮膚不同時間的太赫茲反射譜、折射率譜、消光系數譜，如圖3所示。為了更清楚地反映這些參數與血糖濃度的關系，取0.3 THz處本文方法測得的值（ATR)與人體真實血糖濃度值(OGTT)進行對比，如圖4所示。

圖4（a）顯示了0.3 THz處大拇指皮膚的反射率與實際血糖濃度的關系，由圖可以看出，大拇指反射譜的強度是與人體中血糖濃度相關的。由于太赫茲波對水尤為敏感，衰減全反射產生的倏逝波更多地是被皮膚中的水分吸收。當口服了無水葡萄糖后，反射譜強度有一個上升然后下降的過程，說明血糖濃度增加反射波強度就增加，這是血糖濃度影響皮膚含水量所致。

圖4（b）和（c）是口服了 250 mL 含 75 g無水葡萄糖水溶液后手指皮膚在0.3 THz處的折射率和消光系數變化曲線，反映了人體的血糖濃度的改變情況。由圖可知，測試者口服葡萄糖后，隨著血糖濃度增加，手指皮膚在太赫茲波段的折射率減小，消光系數也減小，從而進一步驗證了皮膚含水量可以反映人體內血糖的變化，即通過測量人體大拇指皮膚在太赫茲波段的光學特性參數，間接地預測血糖濃度的變化。

圖4 手掌在 0.3 THz 處反射、折射率、消光系數值與血糖濃度關系Fig. 4 Relationship between reflection/refractive index/extinction coefficient of the thumb and blood glucose concentration at 0.3 THz

圖3 檢測大拇指不同時間下反射譜、折射譜、消光系數譜Fig. 3 Reflection spectrum/refractive index spectrum/extinction coefficient spectrum of the thumb under different time

3 結 論

本文針對無損血糖檢測的需求，利用太赫茲波光子能量低、不易破壞被檢物質、輕易穿透大多數非極性物質、對水分子有極大的敏感性等特點，設計了一種太赫茲衰減全反射光譜法的無創血糖檢測系統。通過無創太赫茲衰減全反射光譜檢測與有創血糖檢測相結合，得到皮膚在0.3 THz處的反射率、折射率和消光系數與實際血糖濃度的變化曲線。驗證了皮膚反射譜、折射率譜和消光系數譜與血糖濃度的密切關系，即血糖濃度的改變，引起皮膚含水量的變化，從而改變了太赫茲波段皮膚的光學特性。由此，通過太赫茲衰減全反射光譜法測得人體大拇指皮膚的光學特性，就可以對人體血糖濃度進行預測，從而實現人體血糖的無創檢測。