18F-FDG PET/CT在套細胞淋巴瘤臨床診療中的研究進展

何勝蘭，陸鳳妮，肖國有

廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 a. 核醫學科 廣西影像醫學臨床醫學研究中心 廣西臨床重點專科（醫學影像科）優勢培育學科（醫學影像學科）；b. 淋巴血液及兒童腫瘤內科，廣西 南寧 530021

引言

套細胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）是一種異質性疾病，占所有B 細胞淋巴瘤的5%～10%，中位發病年齡為65 歲[1]，中位生存期為3～7 年[2]。MCL 的分子標志是t（11；14）易位，導致cyclinD1 過表達，從而促進細胞增殖，這種高增殖率可能與MCL 的侵襲性和不良的臨床預后有關[3]。大多數MCL 患者起病時已處于晚期Ⅲ或Ⅳ期，常累及結外病變（最常見的是骨髓、脾臟和胃腸道受累）[4-5]。MCL 對治療反應表現為惰性淋巴瘤，但侵襲性強，進展快，目前尚無法治愈。近年來靶向治療聯合化療的發展很大程度上提高了患者的生存期，但疾病的復發或進展仍然頻繁，5 年總生存率（Overall Survival，OS）率約為50%[6]。因此我們需要正確的診斷分期、療效評估及確認有效的預后標準來提高患者的管理和治療。MCL 的診斷主要依靠組織病理學和免疫組化結果。以往用傳統的影像學檢查（如CT、MRI）對MCL 進行分期及療效評價等，但對殘留病灶及結外病灶的診斷有一定的局限性[7]。近年來，正電子發射斷層顯像融合計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）在惡性淋巴瘤的應用中越來越廣泛，它實現了功能與形態上的統一，可以彌補部分傳統影像學檢查的局限性。本文主要針對18F-FDG PET/CT 在MCL 分期、療效評估及預后的應用和研究進展進行綜述。

1 分期

臨床上，準確的分期對疾病控制和治療至關重要。與傳統檢測方法（CT、超聲及核磁等）相比，PET/CT 融合顯像實現了功能與形態上的統一，并且一次顯像可以同時探測淋巴結及結外的代謝及結構異常病灶，不受限于病灶的大小和數量，能早期探測骨髓骨骼及脾臟的受侵，提高了淋巴瘤臨床分期的精準度[8]。但PET/CT 也存在一定的局限性，對部分代謝不高的骨髓病灶及生理性代謝旺盛的胃腸道病灶靈敏度較低，即使PET/CT 陰性仍需骨髓活檢除外微小病灶以及PET/CT 陽性應進行內鏡檢查確診胃腸道侵犯[9]。PET/CT 在結節病灶的檢出與CT 基本一致，但在結外病灶的檢出優于傳統檢查。唐漢軍[10]通過觀察非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma，NHL）患者的PET/CT 分期情況同臨床分期結果比較，得出PET和同機CT 在單純結內侵犯NHL 分期方面，差異無統計學意義（P＞0.05），在結外侵犯伴或不伴淋巴結侵犯的NHL 分期方面，差異有統計學意義（P＜0.05）。PET/CT能檢測到更多的結外病變，從而改變10%～30%患者的分期情況，大部分是分期上調[11]。Albano 等[12]研究者應用PET/CT 對122 例MCL 患者進行分期，結果發現18F-FDG PET/CT 改變了23 例患者的分期及治療方案，其中2 例患者避免了不必要的侵入性治療，21 例患者分期上調為晚期疾病而進行更積極的化療。Gill 等[13]應用PET/CT 對9 例未接受治療的MCL 患者進行分期掃描，4 例患者的分期與傳統分期不一致，其中1 例患者分期上調。Albano[14]等研究者還進行了一篇系統綜述和薈萃分析，共納入209 例患者，18F-FDG PET/CT 改變了41 例患者的分期，其中36例患者分期上調。改變分期的主要原因是PET/CT 發現了更多的結外病灶。Alavi 等[4]研究者回顧性分析20 例MCL患者的病例資料，結果顯示18F-FDG PET/CT 和CT/MRI對于MCL 分期的敏感度及特異度分別是90%、100%和87%、50%。PET/CT 檢查在淋巴瘤分期中的應用價值已得到了國際的廣泛認同，并被各類指南推薦作為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s Lymphoma，HL）、彌漫大B 細胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）和濾泡型淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）患者治療前分期的標準檢查[15]。雖然很多研究已經證明了PET/CT 能提高MCL分期準確率，但目前尚無針對MCL 的標準分期系統。

2 療效評價

近年來，隨著生物治療聯合化療的開展，使得部分淋巴瘤患者生存期顯著延長。但對于復發/難治型淋巴瘤患者仍缺少有效的治療方法，部分淋巴瘤患者治療后出現骨髓抑制、第二腫瘤等近期及遠期并發癥。可見，對疾病進展進行準確評估，適時調整治療方案對腫瘤的治療效果及預后有重要意義。相比傳統檢查，PET/CT 可以更好的區分治療后影像學上殘留腫塊是腫瘤組織還是壞死、纖維化所致。PET/CT評效包括目測法、標準攝取值（Standardized Uptake Value，SUV）對比定量評估法及根據病灶與縱隔/肝血池攝取比較提出的Deauville 五分法（DS，5PS 評分1 分：無不正常攝取；2 分：低于縱隔血池的攝取；3 分：高于縱隔血池的攝取；4 分：中度高于肝臟血池的攝取；5 分：明顯高于肝臟血池的攝取或出現新的病灶）。Cheson 等[16-17]在2014 年Lugano 會議中，將傳統檢查與5PS 評分相結合，分為完全緩解（Complete Response，CR：PET 完全陰性）；部分緩解（Partial Remission，PR：PET 陽性及最多6 個靶病灶SPD 縮小≥50%）；疾病穩定（Stable Disease，SD：PET陽性及SPD 增大＜50%）；疾病進展（Progressive Disease，PD：PET 出現新發攝取增高）。此評效標準提高了淋巴瘤療效評價的準確性和可重復性[18]。18F-FDG PET/CT 目前已廣泛應用于HL 及部分侵襲性NHL 療效評價，鑒于MCL 發生率較低，對療效評估的研究較為有限。Tateishi等[19]研究行18F-FDG PET/CT 檢查的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）和MCL 患者對苯達莫司汀治療是否有反應，49 例FL 和MCL 患者經過苯達莫司汀治療后，39 例患者的134 處病灶處于CR 狀態，其中77%患者治療后病灶的最大標準攝取量（Standardized Uptake Value Max，SUVmax）下降超過60.8%；另未達到CR 狀態的10 例患者的41 處病灶SUVmax明顯高于CR患者。Lamonica 等[20]對接受苯達莫司汀-利妥昔單抗(Bendamustine-Rituximab，BR)方案治療的32 例MCL 患者進行PET/CT 檢查評估療效，8 例18F-FDG 陽性患者全部復發，1 年無進展生存率（Progression-Free Survival，PFS）為12.5%；24 例18F-FDG 陰性患者中，1 年PFS 為91%。Jeon 等[21]對89 例接受R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強的松龍)方案治療的MCL患者治療前、中、后進行18F-FDG PET/CT 檢查，結果顯示，化療中期PET/CT 陽性患者的5 年總生存率明顯低于化療中期陰性患者。Albano 等[22]對85 例MCL 患者進行了療前、療后18F-FDG PET/CT 顯像，DS 1～3 分的患者2 年PFS 為70%，3 年PFS 為51%，而DS 4～5 分的患者PFS 分別為33%和19%，單因素分析顯示DS 是PFS 的獨立預測因子，而DS 與總生存率無相關性。Yang 等[23]對21 例病理診斷為MCL 患者進行療前及療后18F-FDG PET/CT 檢查，得出PET/CT 監測MCL 療效的敏感性、特異性、陰性預測值、陽性預測值和準確性分別為80%、90.91%、88.89%、83.33%和85.71%。鑒于MCL 嗜FDG 性，PET 有望在未來成為其療效評估的主要手段。

3 預后評估

MCL 患者一般預后較差，只有少數患者能獲得較長的生存期[24]。為了評估預后，歐洲MCL 工作組提出了改編的套細胞淋巴瘤國際預后指數（The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index，MIPI），主要包括年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分標準、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）及白細胞這幾項指標，分為低危組（0～3 分）、中危組（4～5 分）、高危組（6～11 分）[25-26]。此外還有研究將Ki-67（陽性標準為＞30%）聯合MIPI 將患者進行危險分層，能更好地預測患者預后，也值得推薦[27]。但是不同病人對治療的敏感性有差異，即使其評分相同預后也可能截然不同，使這些評分體系的預后判斷準確性降低。近年來有多項研究認為，18F-FDG PET/CT 多種代謝相關參數是淋巴瘤的獨立預后因素，其預后判斷價值高于上述評分體系。Le Gouill 等[28]認為高SUVmax是初診淋巴瘤患者OS 的預后不良因素。Bailly 等[29]回顧性分析LYMA-PET 項目試驗結果，單因素分析顯示SUV 及MTV 均是PFS 和OS 的預后因素，并且預測OS 和PFS 的SUVmax最佳閾值是10.3，MTV 最佳閾值是41.47；在多因素分析中，只有SUVmax是OS 和PFS 的預后因素。但Albano 等[22]的多因素分析顯示DS、MTV 和TLG 是PFS 的獨立預后因素。Karam等[30]對81 例MCL 患者療前SUVmax與預后進行相關性分析，結果顯示SUVmax＞5 的患者的OS 和無疾病生存期（Failure-Free Survival，FFS)顯著降低，SUVmax＞5 的5 年OS 是34%，≤5 為87.7% ；SUVmax＞5 的FFS 為10.6 個月，≤5 為45.3 個月。簡而言之，FDG 親和力較低SUVmax＜5預示著MCL 患者OS 和FFS 的改善。Magnusson 等[31]專門針對66 例接受造血干細胞移植的MCL 患者進行PET/CT 評估，移植前PET/CT 陰性患者的2 年復發率為19%，PET/CT 陽性患者的2 年復發率為46%，并且PET/CT 陽性患者5 年無病生存期（Disease-Free Survival，DFS）更差，多因素分析顯示PET/CT 結果是DFS 的獨立預測因子。類似的研究有Cohen 等[32]對29 例MCL 患者進行造血干細胞移植前的PET/CT 評估，結果顯示PET/CT 結果陰性和陽性患者的OS 存在明顯差異，2 年OS 分別是100%和60%。Mayerhoefer 等[33]對107 例初診MCL 患者進行了放療前PET/CT 的回顧性研究，結果顯示PET/CT放射學特征SUV 平均值（SUVmean）和熵（圖像紋理特征參數）是預測2 年PFS 的顯著因素。SUVmean越高，熵越高（SUVmean＞3.55，熵＞3.5），反映“代謝風險”越高，預后越差（中位PFS 為20.3 個月，40.7%的患者達到2 年PFS）。SUVmean越低，熵越低(SUVmean≤3.55，熵≤3.5)，預后越好（中位PFS 為39.3 個月，76.3%的患者達到2 年PFS）。綜上，18F-FDG PET-CT 在MCL 預后評估中具有廣泛的應用前景，對于不同診療階段，PET-CT 的診斷價值仍有較大的探索空間。

4 小結

相比于傳統的影像學檢查，18F-FDG PET/CT 對MCL結節病變的檢出率較高，平均敏感性為97.5%，平均特異性為100%[34]。MCL 常累及結外病變（最常見的是骨髓、脾臟和胃腸道受累），并且結外病變的檢測對于晚期MCL患者的準確分期非常重要，某些情況下還可以改變分期和后續的處理。PET/CT 已經被國際指南推薦用于包括MCL在內的所有FDG 陽性淋巴瘤組織學亞型的初始分期[11]。但考慮到放射性示蹤劑在炎癥和功能狀態下存在生理性攝取，骨髓和胃腸道就很難用18F-FDG 進行研究，它可能造成一部分假陰性或假陽性，因此在改變治療方案的時候需要行活檢對病灶進行確診[9]。在目前的研究中，SUV 是用于評估淋巴瘤包括MCL 疾病活動性的最廣泛被接受的參數，SUVmax值的高低可能與組織學侵襲性相關，值越高表示侵襲性越強[35]。但SUV 也受多種因素的影響，不同個體內或個體間攝取的差異及血糖水平、示蹤劑外滲、技術特征、攝取時間、放射性示蹤劑衰變和部分體積效應[36]。由于這些誤差，現在引入了其他代謝參數（如MTV 和TLG）來克服這些問題，這些參數被認為是形態學和代謝/功能變量之間的折中，因為它們既包括體積特征，也包括代謝特征，有助于預測不同淋巴瘤組織類型的治療反應和預后。隨著科技的發展，部分研究將放射學特征（圖像紋理分析等）運用到疾病的診斷及預后中[34]。這些結果還需要更多前瞻性、大樣本的研究來驗證。相信PET/CT 在MCL 的治療決策中發揮越來越重要的作用。