原研醫療器械破解“東亞悖論”，“中國智造”引領全球“金標準”

陳月

近4厘米長的“火鷹”支架通過直徑僅有毫米大小的創口，在影像引導下于心臟彎曲細小的人體血管內游走，最終抵達體內狹窄病灶位置。隨著預裝在支架上的球囊的緩慢膨脹，支架被完全打開，在細如發絲的鈷鉻合金支架桿上，近600個均勻分布的凹槽面向血管壁精準定向釋放藥物，僅用同類產品1/3的藥劑量，就解決了支架植入后“低晚期血栓率”和“低血管再狹窄率”兩者難以兼顧這一困擾世界心血管介入領域十多年的重大難題。

2020年6月25日，在歐洲血運重建大會（EuroPCR 2020）上，由上海微創醫療器械（集團）有限公司（下稱“微創”）原研制造的Firehawk（火鷹）冠脈雷帕霉素藥物靶向洗脫支架系統（下稱“火鷹”支架）TARGET AC臨床研究最新 3年隨訪結果發布，再次證實“火鷹”支架以全球所有藥物支架中最少的載藥劑量獲得了“金標準”療效，即僅用同類產品1/3的藥劑量，有效性呈現更高的治療趨勢的情況下，“火鷹”支架臨床治療的安全性更高。同時，“火鷹”支架3年后極晚期血栓發生的風險與對照產品相比更是下降了43%。

火鷹支架制造工藝示意圖。

這意味著，中國自主研發的心血管支架在療效與安全性上，已成為該領域的世界“領跑者”。

誰來阻擊“頭號殺手”

據《中國心血管病報告2019》披露，目前我國心血管病患者約3.3億，每5個成年人中就有1個罹患心血管疾病，每5例死亡中2例死于心血管疾病，堪稱人類健康的“頭號殺手”。

冠脈支架，是迄今為止人類對抗心血管病最管用的武器。幾十年來，世界各國的心血管醫生嘗試了各種方法與心血管病“斗智斗勇”。從1967年誕生的心臟搭橋技術，到十年后的首例經皮冠狀動脈成型術（PTCA），最終，金屬裸支架的誕生將即刻血管再狹窄率降低至25%以下。

但金屬裸支架本身有其局限性。從原理上來說，支架作為異物植入血管后，的確能夠將血管“撐”開，起到拓寬血管的作用。但另一方面，支架植入時會導致狹窄病變部位廣泛血管內膜損傷，從而激發人體凝血反應，患者由于血管內膜平滑肌產生增生，進而導致內膜過度修復，誘發血管晚期再狹窄的發生。

DES與TES理念對比圖

為了克服傳統金屬裸支架的這一弊病，藥物洗脫支架橫空出世。它的設計初衷是，讓金屬裸支架攜帶某種抑制血管內膜平滑肌細胞增殖的藥物進入冠脈植入支架的血管周圍組織，緩慢釋放藥物從而抑制血管內膜的過度增加，預防血管的再次狹窄，以保持血管暢通，使得血管再狹窄發生率降低到10%～5%。

但很快，研究人員發現了早期開發的藥物支架有兩個嚴重缺陷，第一是所載藥物濃度偏高，不僅對血管內膜上的平滑肌產生了抑制作用，過高的載藥濃度還會同樣抑制內皮細胞的增殖從而抑制了內皮化的進程。通俗來說就是，支架和人體組織在抗血小板藥物的作用下，遲遲無法融為一體，它所導致的結果就是誘發晚期支架血栓，而支架血栓一旦發生，致死率則高達40%～50%。為了防止支架血栓的發生，需要長期使用雙重抗血小板治療，不僅增加患者沉重的經濟負擔，長期雙重抗血小板治療還會導致像消化道和顱內致命出血等晚期嚴重不良事件。第二早期開發的藥物支架有嚴重缺陷，聚合物載體永遠留在體內會引起血管的慢性炎癥，導致晚期支架血栓和再狹窄的發生。

為應對晚期支架血栓風險，通常患者在植入藥物支架后，需要服用12個月甚至更久的雙抗藥物進行抗血小板治療，每年至少花費近萬元。更重要的是，長期服用雙抗藥物，會對患者的消化系統、中樞神經系統以及皮膚造成損傷，一旦忘記服藥，可能會導致支架血栓的發生，對身體造成致命危害。

是否能夠創造出這樣一種“完美”的藥物支架，在保持藥物洗脫支架“低再狹窄率”特性的同時，又能夠實現如普通金屬裸支架一般的“極低晚期血栓率”？這成為近十年來全球心血管專家積極求索的目標。

來自亞洲的破局者

數年前，當這個難題擺在全世界的心血管介入領域研究者面前時，很少有人會想到，這個難題的破局者會是一家來自于中國的醫療器械企業。2014年，微創歷時8年研發的火鷹藥物靶向洗脫支架在國內獲批上市。

所謂藥物靶向洗脫支架，就是在朝著血管壁這一側的金屬裸支架表面通過激光進行刻槽，將藥物和可吸收聚合物精準點灌在金屬槽內。當支架抵達狹窄血管病變區并釋放后，藥物向平滑肌細胞“定向定時定量”精準釋放，以抑制平滑肌增生，防止血管發生再狹窄。與此同時，支架與血流接觸的其他面則因為沒有載藥，能夠實現支架梁的內皮化快速愈合，極大降低了晚期血栓的發生概率。凹槽內的可吸收聚合物經過一定的時間完全被吸收，這個時候藥物支架完全就是一個普通金屬支架，避免普通藥物支架由于聚合物永久留在體內引發血管慢性炎癥導致晚期不良事件發生，極大地增加了安全性。

微創首席技術官羅七一回憶，2006年，公司下定決心立項，并提出了“靶向藥物洗脫支架（TES）”這一全新理念。“相比較而言，這是最為艱難的一條路，很多企業都認為成本過高、技術實現難度巨大，風險極高，但我們認為它可能是值得盡最大努力去嘗試的‘魚與熊掌兼得的最佳方案。”

也確實如羅七一預料的那樣，“火鷹”支架的研發之路可謂是“荊棘密布”。要在頭發絲粗細的鈷鉻合金絲上刻出近600個微槽;既要保證支架的支撐力又要保證通過血管時的柔順性，更要精確控制藥物的載量和釋放速率……很多時候，想法有了，但苦于沒有標準加工設備，也沒有現成工藝可以使用，不得不從最原始的機器研發開始做起。

但從另一個角度來看，“火鷹”支架誕生于中國、誕生于微創也并非巧合——在過去近十年的時間里，一系列針對東亞急性冠脈綜合征人群的研究顯示，黃皮膚黑眼睛的亞洲人一直被視為“低血栓形成風險與高出血風險”的典型人群。

曾有研究顯示，約有60%的亞洲人體內某種藥物代謝酶的活性低于正常水平，他們在植入傳統藥物洗脫支架并服用氯吡格雷后，并不能生成足夠的抗血小板活性代謝產物，從而對血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風險增加500%。“火鷹”的誕生打破了這一“東方人魔咒”。對于東亞患者來說，選擇“火鷹”支架將可以避免長時間服用雙抗藥物帶來的超高血栓風險，不僅對患者更安全，也為各國醫保系統節省了大量費用。

火鷹支架藥物噴涂模擬示意圖。

“中國智造”用臨床數據證明全球“金標準”療效

“火鷹”支架的臨床價值是多重的。“火鷹”支架的出現，也讓世界開始重新評估中國的醫療器械制造行業。

2018年9月，世界頂級權威醫學雜志《柳葉刀》（《The Lancet》）全文刊登了“火鷹”支架TARGET AC臨床試驗的研究結果。結果顯示，“火鷹”支架以全世界最低的藥物搭載量，實現了同等療效，安全性大幅增加。這是《柳葉刀》創刊近200年來首次出現來自中國醫療器械的國際多中心對照研究結果。“中國智造”的“火鷹”支架終以令人信服的海量臨床數據成為全球新一代心臟支架行業“金標準”的引領者。

截至目前，“火鷹”支架已經進入全球近40個國家和地區的2200余家醫院，即便是在介入技術發展更早的歐美國家，它依然能夠憑借自己的獨創特性贏得令人尊敬的一席之地。

微創創始人、董事長兼首席執行官常兆華博士表示：“我們衷心希望在‘火鷹這一全球頂尖性能和質量的冠脈支架在國內大規模推廣使用后，隨著其長期優良醫療效能的越來越廣泛的被確認和被感知，使用‘中國造的中國患者能逐漸認識到自己其實已經在享受國際一流品質的醫療產品，并進而悄然幫助國人提振對國產醫療產品的信心和好感度;也希望借助‘火鷹這一代表世界最復雜和最尖端支架制造技術的產品在全球尤其是歐美國家的推廣應用和長期臨床科學數據的全面呈現，能讓大家更加深刻地認識到在全球科技競爭中，中國高性能醫療器械企業也有機會站在全球制造業創新鏈、產業鏈和價值鏈的頂端。”