評估存活心肌指導血運重建的臨床證據與爭議

邱世鋒、馮騫、李丹霞、查道剛、劉伊麗綜述,吳爵非審校

臨床上認為有無心肌缺血、心功能的狀況、有無存活心肌等相關信息可為冠狀動脈慢性閉塞性病變（CTO）及缺血性心力衰竭（心衰）患者進行危險度分層、預后判斷、治療方案選擇提供參考依據。存活心肌的鑒別對患者的預后有著重要意義，可給予患者正確的血運重建策略；從而幫助患者控制病情發展，減輕心衰癥狀和心血管事件發生，提高臨床治療有效率及提升患者生存質量。存活心肌是缺血性心衰患者預測心血管事件及預后最重要的指標[1]，而心肌損傷患者預后與存活心肌數量成正比[2]。因此，探討存活心肌的價值對這一類型心臟病患者有著重要的臨床意義。

1 存活心肌的定義和存活心肌評估方法的選擇

心肌缺血后功能障礙的心肌一般包括存活心肌和非存活心肌（又稱瘢痕心肌），其中存活心肌包括正常心肌、頓抑心肌和冬眠心肌。頓抑心肌是指心肌短暫急性缺血后的一過性收縮功能障礙；冬眠心肌是指長期低血流灌注下，心肌通過自身調節反應，降低能量消耗及收縮功能，從而保證心肌細胞存活，是心肌細胞限制缺血性損傷的一種保護機制。而持續的缺血缺氧，會使心肌細胞崩解纖維化，形成瘢痕心肌。一些學者認為反復的頓抑發作可能導致心肌組織的冬眠。

目前評估存活心肌的方法有18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（18F-FDG PET）、心肌代謝顯像、單光子發射計算機斷層攝影（SPECT MPI）、小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖（LDDE）、實時心肌聲學造影（RTMCE）、心臟磁共振成像（CMR）及其延遲釓增強成像（DE-MRI），以及新技術PET-MR、小劑量多巴酚丁胺負荷斑點追蹤超聲（LDDS-STE）技術、超聲斑點追蹤成像（STI）多層分析技術結合負荷心肌聲學造影（MCSE）、全心動態心臟MR 灌注與晚期釓增強的3D 圖像融合技術[3]等。目前認為，所有這些無創存活心肌檢測技術合理應用都可以有效檢測出存活心肌。當然，每種存活心肌檢測技術的敏感性及特異性均不一樣，故評估存活心肌時可聯合使用多種檢測方法。

2 早期評估存活心肌指導血運重建的薈萃分析

早期的薈萃分析研究發現，通過評估存活心肌指導進行血運重建策略，與接受藥物治療的患者相比，有存活心肌的患者進行血運重建治療后有明顯的生存率獲益。Allman 等[4]在2002 年發表的薈萃分析中，對24 項研究進行了分析；該研究納入3 308 例左心室功能障礙的冠狀動脈性心臟病（CAD）患者，平均左心室射血分數（LVEF）為32.9%，其中1 158 例進行血運重建治療，2 150 例接受藥物治療，平均隨訪（25±10）個月；結果發現，有存活心肌的患者進行血運重建治療后的年死亡率明顯低于接受藥物治療者（3.2% vs16.0%，P<0.01）；而對于無存活心肌的患者，兩種治療手段的年死亡率差異無統計學意義（7.7% vs 6.2%，P>0.05）。之后Schinkel等[5]在2007 年發表的薈萃分析對10 項類似研究分析發現，LDDE（1 645 例）檢出有存活心肌的患者進行血運重建治療后的年死亡率明顯低于接受藥物治療者（3.0% vs12.0%，P<0.01）；FDG-PET（1 002例）檢出有存活心肌的患者結果類似（4.0% vs17.0%，P<0.01）。隨后Camici 等[6]在2008 年對13 項類似研究分析也得出類似結果；該研究納入2 433 例左心室功能障礙的冠狀動脈性心臟病（LVD-CAD）患者，平均LVEF 為29.9%，有存活心肌患者進行血運重建治療后的年心血管事件發生率明顯低于接受藥物治療者（3.7% vs10.6%，P<0.01）；而對于無存活心肌患者，兩種治療手段的年心血管事件發生率差異無統計學意義（8.5% vs11.7%，P>0.05）。

然而，這些薈萃分析納入的研究多為回顧性非隨機化試驗，并未進行盲法干預，也未對關鍵的基礎情況（如年齡、并發癥等）進行校正。而且，現代經皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁移植術（CABG）技術以及藥物治療在近年來發展迅速，尤其是β 受體阻滯劑被認為同樣可以改善具有冬眠心肌患者的心功能及預后。因此，一系列多中心、前瞻性、隨機的臨床研究似乎有必要進一步明確，評估存活心肌是否有助于缺血性心衰患者能更多地從血運重建治療中獲益。

3 評估存活心肌指導血運重建的多中心前瞻性臨床研究

2007 年發表的PARR-2 研究[7]將430 例左心功能嚴重減退患者隨機分為PET 指導治療組（218例）和標準化治療組（212 例），并進行1 年隨訪，觀察不良心血管事件發生率；結果顯示，與血運重建治療前未進行18F-FDG PET 存活心肌評估的標準化治療組相比，PET 指導治療組未能明顯降低冠心病患者1 年內不良心血管事件發生率（36.0% vs 30.0%，P=0.16）。而PARR-2 的1 項 子 研 究[8]對PARR-2 中治療前進行存活心肌評估的182 例患者進行長期隨訪（平均28 個月），分析了PET 存活心肌評估結果與預后間的關系，結果顯示當存活心肌占左心室比例≥7%時，血運重建治療組患者不良心血管事件發生率明顯低于接受藥物治療組的患者（13.0% vs 56.0%，P<0.05）、死亡率也明顯降低（0 vs 13.0%，P<0.05）；而存活心肌占左心室比例<7%時，兩組不良心血管事件發生率與死亡率間差異無統計學意義。

而2011 年在ACC 會議發布并發表在新英格蘭雜志的引人矚目的STICH 研究[9]將1 212 例心功能減退的冠心病患者隨機分為藥物治療組和CABG 組，其中601 例患者在治療前進行了存活心肌評估（藥物治療組303 例，CABG 組298 例）；隨訪56 個月后發現，無論進行血運重建治療還是藥物治療，有存活心肌患者的死亡率（31.2% vs 35.4%，P>0.05）和無存活心肌患者的死亡率（41.5% vs 55.8%，P>0.05）均無明顯差異。該研究結果提示，對于冠心病心功能不全的患者術前進行存活心肌評估并不能篩選出能從CABG 中受益的患者。Orlandini 等[10]2015 年對4 例隨機研究（納入1 079 例LVD-CAD 患者，平均年齡為61.1 歲，平均LVEF 為34.4%，平均隨訪45.6 個月）進行薈萃分析也得出類似結論（RR：0.89，95%CI：0.75～1.07，P=0.21）。

然而，Andrés 研究有局限性：評估存活心肌的檢測方法不同，隨訪期不同，更重要的是存活心肌不被認為是獨立于缺血的因素。而STICH 研究同樣存在方法學問題：（1）在臨床醫師的選擇下，僅有不到1/2（601 例/1 212 例）的患者治療前進行存活心肌評估，該研究不是完全隨機對照研究，有可能造成有存活心肌者由于未行存活心肌評估而行藥物治療，無存活心肌者未行存活心肌評估而行CABG 治療；（2）影像學僅評估是否存在存活心肌，并未對存活心肌進行定量分析。STICH 中使用的成像方案和分析僅限于DSE 和SPECT，均未使用更敏感的PET和更精確的CMR 定量評估。

4 定量分析存活心肌對血運重建治療患者預后的影響

有觀點認為，有存活心肌不一定是血運重建治療改善預后的重要影響因素，只有當“罪犯”血管供血區存在一定量的存活心肌，才是血運重建治療改善預后的前提。Inaba 等[11]對29 項研究分析發現（納入4 167 例LVD-CAD 患者，隨訪至少6 個月，心血管事件死亡率或全因死亡率作為事件終點），對于有一定量存活心肌的患者（PET 為25.8%，負荷超聲為35.9%，SPECT 為38.7%），進行血運重建治療較藥物治療者生存率更高（HR=0.30，95% CI：0.24%～0.37%；P<0.01）。D'Egidio 等[8]研究顯示存活心肌占左心室心肌≥7%時，存活心肌數量的增加對血運重建治療后患者的生存率有顯著的保護效應（HR=-0.171，P=0.02）。Ling 等[12]用負荷靜息82Ru-/18F-FDG PET 評估648 例冠心病患者[平均年齡（65±12）歲，23%為女性，平均LVEF（31%±12%）]的存活心肌情況（分為缺血心肌、瘢痕心肌和冬眠心肌），根據存活心肌評估結果，對199 例（33%）患者予以及時的血運重建治療并進行長期隨訪（2.8±1.2）年（為避免等待時間偏差，92天之前的死亡患者被排除在分析之外），結果表明冬眠心肌、缺血心肌、瘢痕心肌與全因死亡率相關（P<0.01）（分別為P=0.0015，0.0038 和0.0010）；與藥物治療組相比，有大量存活心肌（≥10%）的冠心病患者及時進行血運重建治療后生存率得到明顯改善（藥物治療組21.6% vs 血運重建組30.4%）。相反，Bonow 等[9]發現無存活心肌和收縮期容積指數大（≥84 ml/m2）的缺血性心肌病患者的死亡率最高。因此，冬眠心肌的數量越多，血運重建的效果越好。由此可見，定量分析存活心肌對血運重建治療改善CAD 患者心功能和預后有著不可低估的作用。

5 現代強化藥物治療對患者預后的影響

現代藥物治療在近年發展迅速，尤其是β 受體阻滯劑被認為同樣可以改善具有冬眠心肌患者的心功能及預后。觀察性研究表明，存在存活心肌的缺血性心肌病患者單用藥物治療預后更差[10]。Ling等[12]研究顯示，血運重建后有生存獲益的有存活心肌患者，約75%有服用β 受體阻滯劑作為心衰或無癥狀左心功能障礙藥物治療的一部分。

Allman 等[4]發表的薈萃分析患者平均基礎LVEF 為32.9%，Schinkel 等[5]為31.5%，Camici 等[6]為29.9%，而STICH 研究[9]患者平均基礎LVEF 僅為26.7%。然而，對具有存活心肌患者進行藥物治療的結果分析發現，Allman 等[4]發表的薈萃分析患者年死亡率為16.0%，Schinkel 等[5]為10.8%，Camici 等[6]為10.1%，而STICH 研究[9]中患者的基礎心功能更差但這部分患者年死亡率卻更低，僅為7.1%。由此可以看出，現代強化藥物治療的應用大大降低了有存活心肌患者的死亡率，改善了預后。因此，PCI 加上最佳藥物治療（OMT）可更好地改善患者預后[13]。

6 小結

多年來，使用各種非侵入性方法評估存活心肌的觀察性研究顯示在缺血性心衰患者中血運重建與藥物治療相比存活率增加。因此，有觀點認為，無需進行存活心肌評估直接進行血運重建對于總體人群同樣也能獲益。然而，引人矚目的大型STICH 研究在新英格蘭雜志上的發表引起了爭議。但STICH研究同樣存在方法學問題，從而需要進行系列亞研究以明確對于缺血性心衰患者，與單獨的藥物治療組相比，存在大量存活心肌是否可能增加了血運重建并強化藥物治療組的生存獲益。

“罪犯”血管供血區存在一定量的存活心肌是血運重建治療改善預后的前提。Bax 等[14]發現即使在血管造影顯示沒有側支血流的CTO 患者中，血運重建后也可能出現LVEF 的恢復，并最終可能會改善預后，這再次強調了存活心肌的重要性。而存活心肌數量的多少是臨床上決定是否對CTO 及LVDCAD 患者進行血運重建治療的關鍵。有臨床研究發現，有側支循環患者有更多存活心肌，心功能也更好的得到保護[15]。而存活心肌數量的多少需要依靠準確的存活心肌檢測方法。因此，存活心肌成像在決策過程中具有重要的臨床價值。

由于在存活心肌檢測方面沒有明確的前瞻性隨機數據，因此在決策過程中選擇哪種存活心肌成像方法時，應考慮臨床指標、并發癥、可用性、專業知識、敏感度或特異度、每種成像方式的局限性以及給定的臨床環境。可用于存活心肌測試的成像技術應被視為互為補充而不是互相替代[1]，沒有一種目前應用的影像工具能說明所有心肌活性病理的生理的各個方面，故臨床常需要聯合應用各種手段。發現存活心肌方面，SPECT 比多巴酚丁胺負荷超聲心動圖敏感；小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖在預測血管重建后的功能恢復方面較為特異。DEMRI 方法檢測存活心肌的價值稍高于LDDS-STE，且準確率及重復性高，耗時短；且較SPECT 價格低廉，重復性好，對患者無輻射[16]。RTMCE 檢查有助于篩選合適的病例進行PCI，避免給患者造成不必要的損傷[17]。歐洲多中心研究（178 例），肯定了PET 代謝-灌注不匹配對估測血管重建后功能恢復的高敏感性。使用18F-FDG PET/CT 檢測存活心肌對于評估高風險CTO 患者具有更多的臨床意義[18]。鑒于目前缺乏比較直接的證據，在研究中應考慮使用CMR 和FDG-PET 的多模態成像[19]。臨床上，對于近期發生心肌梗死，終末期腎功能衰竭或有金屬植入物的患者，優先選用FDG-PET；對于患有晚期糖尿病和胰島素抵抗的患者，優先選用CMR[19]。值得注意的是，檢出的存活心肌不一定都存活，而認為不存活的心肌不一定是壞死心肌。因此，評估存活心肌時聯合使用各種檢測方法，可能在識別出那些可能在血運重建獲益的患者起著至關重要的作用。

同時，在決定缺血性心衰患者的最佳治療策略時，必須認真評估血運重建的益處和風險。存活心肌和隨后的冬眠心肌只是這些患者進行血運重建治療預后的預測因素之一。其他預測因素包括心肌缺血程度、瘢痕心肌、LVEF 和腎功能。還有其他問題可能會影響患者的預后，如醫療費用、生活質量和心律失常等。因此，在選擇心外冠脈血運重建的同時，必須重視心肌是否會受益，只有心肌功能改善才能使存活率改善[6]（圖1）。

圖1 臨床上聯合使用各種存活心肌檢測方法指導血運重建策略[6]

Ling 等[12]在定量評估存活心肌對指導血運重建治療的作用上提供了進一步的證據支持，闡明與藥物治療相比，有大量冬眠心肌（超過左心室的10%）的冠心病患者進行血運重建有顯著的生存獲益。這說明定量評估存活心肌對指導血運重建治療起著重大作用。在2012 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）中穩定缺血性心臟病指南及2013年新適用標準（appropriate-use criteria，AUC）推薦中均未對存活心肌評估進行推薦；而在2013 年ACC/AHA 心衰指南[20]中，對新發心衰的既往冠心病無心絞痛發作患者，推薦進行存活心肌評估，推薦級別為IIa，證據級別為C 級；對于擬行血運重建的既往冠心病心衰患者，存活心肌評估推薦級別為Ⅱa，證據級別為B 級。但關于存活心肌成像是否有助于篩選出從PCI 治療比OMT 獲益更多的缺血性心衰患者的臨床決策的爭議，至今尚無任何臨床試驗研究結果能明確解決。

因此，存活心肌評估對部分患者（如有一定數量存活心肌的患者）進行血運重建指導是有意義的，但不應該作為血運重建的常規決策進行使用。存活心肌成像的價值必須等待新的試驗結果進一步明確，例如STICH 擴展研究、IMAGE-HF 研究、CADRE 研究、AIMI-HF 試驗、REVIVED-BCIS-2 試驗，期待更多的RCT 臨床試驗對這一方向進行研究并闡明。