COPD合并骨質疏松癥的研究進展

付 明 綜述，王玉波審校

陸軍軍醫大學第三附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，重慶 400042

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常見的呼吸系統疾病，已成為全球第4位的致死原因[1]。骨質疏松癥是COPD患者常見的肺外表現之一，COPD患者發生骨質疏松癥的概率明顯高于健康人群，其發病率與COPD的嚴重程度呈正相關[2]。因此，COPD合并骨質疏松癥的共病已引起了國內外學者的廣泛關注，并進行了相關的研究和探索。本文對該共病的發病機制、診治等相關措施進行綜述。

1 COPD與骨質疏松癥的相關性

骨質疏松癥作為一種年齡性疾病，已成為危害老年人健康的常見病。在我國50歲以上人群中，骨質疏松癥總患病率高達15.7%(男性為8.8%，女性為30.8%)[3]，且預計2020年我國骨質疏松癥和低骨量患者將達2.8億人。有研究者在2015年報道了1項基于LHID數據庫納入117 154例患者的回顧性隊列研究，研究表明COPD患者骨質疏松癥的發生率顯著高于非COPD患者[4]。且部分研究發現，骨質疏松癥是COPD患者死亡的重要原因[5-6]。

骨質疏松多發于中重度的COPD患者[7]。隨著COPD患者病情加重，骨密度也顯著降低。美國第三次全國健康和營養調查研究指出，9 502例COPD受試者中，不論男女患者，其骨質疏松癥發生率隨氣道阻塞程度增加而升高[8]。另一項納入了136例日本男性COPD患者的橫斷面研究發現，肺功能損害分級(GOLD)為 3或4級的患者，其各部位骨密度均較1級的患者顯著降低；且全髖骨密度Z值與CAT評分呈顯著負相關[9]。我國學者的研究也證實了上述結論[10]。

2 COPD患者發生骨質疏松癥的危險因素

COPD患者發生骨質疏松癥的風險因素包括一般風險因素和疾病性風險因素[11]。一般因素包括老齡、吸煙、低體質量、缺乏鍛煉等。疾病性因素包括全身炎癥性改變、肺功能障礙、使用糖皮質激素及維生素D缺乏等。

2.1吸煙 吸煙是COPD和骨質疏松癥共同的危險因素。吸煙性骨質疏松癥(SIOP) 屬繼發性骨質疏松癥，是指長期吸煙所致骨量減少、骨微結構退化，骨脆性增加易發生骨折的一種全身性骨病。其機制主要為煙草中多種物質影響鈣的代謝及小腸對鈣的吸收，并下調性腺激素水平。另一方面，吸煙會破壞淋巴細胞維持的骨髓內環境穩定，導致骨髓內淋巴細胞減少，使免疫系統發生變化，骨髓內環境的改變誘發骨質疏松癥的發生[12]?；A研究證實，小鼠被動吸煙14 周后，尿液脫氧吡啶交聯及血清堿性磷酸酶的水平顯著升高，體內處于高骨轉換狀態；被動吸煙的小鼠其血清中成骨細胞、破骨細胞被轉化后，成骨細胞的分化和生成被顯著抑制，并提高了破骨細胞的分化[13]。

2.2缺乏鍛煉 COPD患者常因呼吸困難等被迫在室內活動乃至臥床，運動量明顯減少。1993年就有學者指出COPD患者12 min 步行距離越差，其骨礦含量也越低[14]。運動對骨的發育、代謝起著關鍵的調節作用。運動可改善神經與肌肉的功能、肌肉力量、增加體質量，進而促進骨代謝，阻止骨量丟失，改善骨密度和強度。鍛煉強度和體質量指數與股骨頸及腰椎的骨密度呈正相關[15]。此外，COPD患者缺乏戶外活動，紫外線的照射時間也明顯減少，維生素D 生成減少導致骨形成不足。約20%的COPD患者存在維生素D缺乏的問題[16]。

2.3全身炎性反應 全身炎性反應被認為可能是COPD和骨質疏松癥共病發生的關鍵點[17]。COPD全身炎性反應導致破骨細胞介導的骨吸收增強，同時抑制成骨細胞成熟分化[18]。COPD患者常處于全身慢性炎性反應狀態，多種炎性因子與骨質疏松癥相關，主要包括白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、骨保護素(OPG)和基質金屬蛋白酶(MMP)等。上述多種因子可誘導成骨細胞過度表達NF-κB 受體活化因子(RANK)，進而激活RANK/RANK 配體(RANKL)信號通路并介導骨吸收，促進骨質破壞。

2.4糖皮質激素 糖皮質激素是治療COPD的常用藥物。長期應用糖皮質激素可抑制成骨細胞的功能，促進破骨細胞活動，進而增加骨組織對甲狀旁腺激素的敏感性，導致成骨作用減弱，破骨作用增強，骨鹽丟失，骨鈣素生成減少。應用糖皮質激素還可影響維生素D的活性。糖皮質激素在用藥數周后骨量開始流失，且剛開始數月內骨量流失迅速，1年流失率可達5%～15%；且糖皮質激素用藥1年后椎骨骨折的發生率明顯升高，且骨折的發生率與激素的用量呈正相關[7,19]。吸入性糖皮質激素(ICS)在COPD的穩定期患者中應用較多。1項薈萃分析從MEDLINE、EMBASE、監管文件及檔案登記信息等數據庫中篩出60項RCT研究(n=17 513)和7項觀察性研究(n=69 000)，發現COPD患者長期使用ICS后骨折發生風險增加27%[20]。

3 診斷及防治

3.1診斷 骨質疏松癥的診斷方法較多，包括雙能X線吸收法、X線攝片法、光子吸收法、超聲診斷法、骨組織形態計量分析等，其中雙能X線吸收法是診斷骨質疏松癥的“金標準”[21]。骨密度測量的臨床適應證包括9個方面：(1)女性65歲以上和男性70歲以上者；(2)女性65歲以下和男性70歲以下，有1個骨質疏松癥危險因素以上者；(3)有脆性骨折史的成年人；(4)性激素水平低下的成年人；(5)X線片顯示已有骨質疏松癥改變者；(6)接受骨質疏松癥治療、進行療效監測；(7)患有影響骨代謝疾病或使用影響骨代謝藥物史者；(8)國際骨質疏松基金會(IOF)制定的骨質疏松癥1 min測試題回答結果陽性者；(9)亞洲人骨質疏松自我篩查工具(OSTA)結果≤-1者。只要符合上述一條，均應行骨密度測定檢查。骨轉化生物標志物、亞洲人骨質疏松癥自我篩查工具、骨質疏松骨折風險因子評估(FRAX)工具及IOF骨質疏松癥1 min測試題均可進行輔助診斷[21]。但在診斷骨質疏松性骨折時，應排除轉移性骨腫瘤、胸腰椎結核、多發性骨髓瘤及各種先天或獲得性骨代謝異常疾病。

3.2共病共治 一般情況下，該類共病的患者不應改變COPD的治療，需同步治療骨質疏松癥；雖然長期吸入ICS對骨密度的影響尚有爭議，但ICS總體有利于COPD的病情穩定，減輕急性發作風險，改善患者運動量。但全身應用糖皮質激素可顯著增加骨質疏松癥的風險，應盡量避免在COPD急性發作期長時間、大劑量使用全身糖皮質激素。

骨質疏松癥治療強調綜合干預[22-23]，主要包括基礎治療和服用抗骨質疏松癥藥物兩方面。基礎治療包括調整生活方式和骨健康基本補充劑。調整生活方式主要指加強營養。COPD合并骨質疏松癥患者應給予高鈣、低鹽、高能量、高蛋白、高維生素的均衡膳食[24]。推薦患者食用含鈣高的食物有花生醬、牛奶、酸奶等，富含維生素D的食物有蛋黃、動物肝臟等。蛋白質與維生素C可增加機體鈣的吸收，可推薦患者食用精瘦肉類、魚類、豆類、奶類及富含維生素的蔬菜和水果。同時應保持充足日照以促進鈣的吸收，建議上午11:00到下午15:00盡可能曬太陽15～30 min。同時應保持規律運動，戒煙、限酒，少飲咖啡和碳酸飲料，避免或少用影響骨代謝的藥物。有研究提出，肺康復治療可改善患者癥狀、生活質量、日常生活中的體力及心理參與度[25]。適合COPD合并骨質疏松癥的患者運動項目包括散步、慢跑、打太極拳、八段錦等。每次運動量不宜過大，循序漸進，以患者自覺可耐受為宜，若出現喘累、呼吸困難、大汗淋漓、胸悶等癥狀時，應立即停止運動。

抗骨質疏松癥藥物按照作用機制分為抑制骨吸收藥物、促進骨形成藥物及促進骨礦化類藥物。使用抗骨質疏松癥藥物時，常首選廣譜抗骨折的藥物，如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸及利塞膦酸鈉等。給藥途徑首選口服，對于不能耐受口服、有禁忌證、依從性差及有高骨折風險患者應考慮注射劑，如唑來膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等[26-27]。鈣劑和維生素D應同時補充，老年骨質疏松癥患者必須補充足夠的鈣，才能平衡體內鈣的代謝，普通老年人每天鈣的攝入量應不少于850 mg，對已患有骨質疏松癥的老年患者，則每日應增加到1 000～1 200 mg為宜，且鈣磷比例要高于2∶1。療程應個體化，至少1年，3～5年后應全面評估患者發生骨質疏松性骨折的風險，包括有無骨折史、新出現的慢性疾病或用藥情況、身高變化、骨密度變化、骨轉換生化指標水平等。

COPD與骨質疏松癥的發病密切相關，骨密度隨著COPD疾病加重而逐漸降低，骨質疏松引起的癥狀會增加患者的痛苦及心理和經濟的負擔，降低了患者的生活質量；但目前部分臨床醫生對該共病的關注度還不足，治療要點掌握不全面，健康宣教覆蓋面窄。因此，需對該類共病加強認識，規范的共病共治和護理可實現患者最大程度上獲益。