復雜區域疼痛綜合征的診治進展

張曉倓，賈 蕾，肖紅雨，張立寧,2

1 解放軍總醫院第一醫學中心 康復醫學中心，北京 100853 ；2 全軍軍事訓練傷研究中心，北京 100853

復雜區域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome，CRPS) 是一種持續性的疼痛狀態，嚴重者可致截肢[1]。本病通常繼發于創傷、術后、腦卒中、脊髓損傷等疾病。一項回顧性隊列研究統計了1996 - 2005 年的600 000 例CRPS 患者，顯示CRPS 發病率為26.3/100 000，女性是男性的3.4 倍，其中上肢較下肢更易受累，骨折是最常見的誘發因素(44%)[2]。白種人、家庭高收入等同樣使CRPS的患病風險增加[3]。心理因素對CRPS 患者康復預后有不良影響[4-5]。但目前對CRPS 仍缺乏足夠的了解，本文擬就近年來CRPS 的發病機制、診斷和治療方法的最新研究進展做一綜述。

1 發病機制

近年來人們對CRPS 的發病過程有了新的認識，認為其是由神經系統、免疫功能、遺傳因素以及心理因素等交織在一起引起的。

1.1 中樞敏化重組與外周炎癥 在CRPS 早期，神經肽如P 物質和降鈣素基因相關肽的增加導致促炎介質如腫瘤壞死因子白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、前列腺素等的釋放，使周圍神經系統發生變化形成痛覺敏化；中樞神經敏化后反應閾值降低形成變態反應和痛覺過敏，這是CRPS 發展的基礎。最新研究揭示N- 甲基-d- 天冬氨酸受體的NR2B 亞基在誘導外周和中樞神經敏化過程中起著重要作用[6]。隨著CRPS 疾病的發展，周圍和中樞神經系統的形態及結構可能也會發生變化[7-8]。此外，有研究提示外周炎癥和中樞重組是CRPS 病理生理機制[9]。

1.2 交感神經失調 交感神經被激活后患者的疼痛程度明顯增加，并可能隨著時間的變化而加重，從而引起獨特的癥狀[10]。在CRPS 的急性期，去甲腎上腺素釋放減少使局部血流量增加[11]。然而在慢性期周圍型膽堿胺敏感性的增加導致血管收縮血流量減少，這就解釋了四肢由暖變冷的過程[11]。

1.3 自身的免疫反應 研究表明CRPS 持續性疼痛的超敏反應是由自身抗體維持的[12]。在70% 患者的血清中含有抗自身免疫球蛋白G 抗體。有研究推測自身抗體與動物模型中的新抗原結合間接促進了CRPS 的發病過程[13]。研究人員推測正常的神經元- 肥大細胞相互作用失調導致CRPS 的炎癥和組織修復延遲[14]。

1.4 其他機制 心理因素與CRPS 進展及嚴重程度相關，心理應激可觸發周圍組織神經炎癥，CRPS的發生可能與壓力大、欠佳的思考模式以及缺乏處事技巧有關[15]。另外，基因對CRPS 發病的影響正在研究中。2009 年荷蘭的一項研究調查了CRPS 患者的家族遺傳情況，發現家族史與較早發病和多肢體受累的發生率相關[16]。但是不能確定為特定的遺傳模式。

2 臨床診斷

CRPS 除了以疼痛為主要特征外，臨床表現還涉及感覺功能異常、運動功能障礙、自主功能障礙和營養的異常[17]。目前缺乏診斷CRPS 的金標準，臨床診斷沿用2010 年新修訂的布達佩斯(Budapestcriteria) 標準：持續的疼痛與刺激事件不相符；具有感覺、血管運動、水腫/ 汗液、運動/營養4 種臨床表現中的3 種中至少1 個癥狀及含有兩種以上的至少1 個體征[ 包括：1) 感覺：感覺過敏，誘發性疼痛( 輕觸、關節活動、深壓) ；2) 血管運動：膚色改變，膚色不對稱，膚溫不對稱( 差別＞1℃) ；3) 水腫/ 汗液：水腫，汗液多少，汗出不對稱；4) 運動/ 營養：運動范圍縮小( 肌力弱、消瘦、肌張力障礙、震顫)，皮膚、頭發、指甲生長營養異常]，以及不能用其他診斷解釋的癥狀和體征。

有研究表明布達佩斯標準對復雜區域疼痛綜合征的診斷有效性較低。所以CRPS 的診斷必須基于病史和臨床表現，使用布達佩斯標準分級的同時還應結合定向感覺測試、三相骨掃描、功能性腦MRI 等輔助檢查手段[18-19]，以排除感染、腫瘤、神經壓迫和炎癥等。

3 治療

CRPS 是一種多因素綜合征，涉及多個學科聯合治療的模式。

3.1 藥物治療 糖皮質激素可抑制炎性細胞因子的表達，治療急性期CRPS 患者可能是有效的。最近一項關于CRPS- Ⅰ型患者的隨機研究表明潑尼松龍在長達2 個月的使用中是安全有效的[20]。此外在運動治療無效的CRPS 患者中長效糖皮質激素可改善肢體力量、靈活性、腫脹和疼痛[21]。然而CRPS 患者使用的糖皮質激素種類、劑量、時間等方面尚未達成共識。

研究證明雙磷酸鹽治療CRPS 的機制可能是抑制骨髓細胞的增殖和調節炎癥介質。短期大劑量雙膦酸鹽治療被認為是CRPS- Ⅰ患者的首選治療方法[22]。而一項Meta 分析表明，雙膦酸鹽減輕CRPS 疼痛的證據質量較低，故雙膦酸鹽的有效性需要進一步研究[23]。

研究表明降鈣素可通過中樞神經系統釋放β-內啡肽，從而減少疼痛。然而，一項研究表明使用降鈣素治療CRPS 的科學證據比較薄弱，不推薦使用降鈣素[24]。

抗驚厥藥是鈉或鈣離子通道的阻滯劑，可減少動作電位的產生。最近一項研究將阿米替林(10 mg/d) 與加巴噴丁 (900 mg/d) 分別用于 7 ～ 18 歲的CRPS- Ⅰ患者，兩種藥物均能有效減輕疼痛[25]。

一項Meta 分析提示對于病程短于1 年的CRPS，最好的治療方法是雙磷酸鹽類藥物，其次是糖皮質激素。對于病程大于1 年的CRPS，最好的治療方法是降鈣素，其次是血管擴張劑和雙磷酸鹽[26]。

以上藥物普遍存在不良反應，因而安全有效的預防藥物成為研究的熱點。有研究表明維生素C可能通過抗氧化作用抑制CRPS 局部炎癥的發生，維生素C(500 mg/d，連續50 d) 可降低橈骨遠端骨折后發生CRPS 的風險[27]。然而在一項Meta 分析中，維生素C 并未降低CRPS 發生的風險[28]。

3.2 康復治療 物理治療和作業治療可改善肢體的運動功能，增大活動范圍及減輕疼痛。CRPS 治療指南推薦物理治療、作業治療和心理治療多學科聯合治療方法。2016 年研究顯示分級運動表象法(GMI) 和鏡像療法可以改善CRPS- Ⅰ患者的疼痛和運動功能[29]。另有個案研究對橈骨遠端骨折后CRPS 患者采用重復經顱磁刺激(rTMS) 聯合常規康復治療，3 周后關節活動度及水腫明顯改善，日常生活活動能力提高[30]。CRPS 的疼痛使患者產生與疼痛相關的恐懼與壓力。有研究表明心理治療可以幫助患者放松從容地應對疼痛并改善肢體溫度[18]。

3.3 針灸與肌內效貼 針灸止痛的神經機制已得到了證實。一項關于 “筋骨三針療法” 結合醒腦開竅針刺法治療腦卒中后CRPS- Ⅰ型患者的臨床研究表明此針刺方案可有效地緩解患者的疼痛，提高患肢運動功能且療效長久，但對末梢水腫可能無明顯療效[31]。一項關于徒手淋巴引流結合肌肉效貼治療卒中后CRPS- Ⅰ的短期療效研究顯示，4 周后治療組水腫及疼痛程度顯著改善，運動功能以及日常生活活動能力提高[32]。另有個案報道提到對卒中后CRPS- Ⅰ型患者采用綜合療法訓練，主要包括藥物治療和康復治療( 物理治療、作業療法、鏡像治療、TMS、手法淋巴引流術、貼扎療法等)，6 周后患肢疼痛、腫脹明顯減輕[33]。

3.4 介入治療 熊志宏[34]將152 例患者隨機分為兩組，每組76 例。一組為單純腰交感神經阻滯治療，另一組為神經阻滯聯合鹽酸沙格雷酯治療。結果顯示兩者聯合能有效緩解下肢CRPS- Ⅰ型患者的疼痛和痛覺過敏，改善下肢無力、皮膚冰冷、發汗障礙等營養不良癥狀。脊髓電刺激(spinal cord stimulation，SCS) 是一種有效緩解神經性疼痛的侵入性鎮痛技術，一項系統綜述的結果顯示SCS 可有效緩解CRPS 患者的疼痛，提高生活質量[35]。背根神經節刺激(dorsal root ganglion，DRG) 可阻斷信號由機體疼痛向脊髓節段傳導，最終產生鎮痛作用。DRG 可減輕截肢后殘端復發CRPS 患者的疼痛[36]。DRG 與SCS 相比DRG 更有效地緩解了下肢CRPS 的疼痛，且有效性可持續2 個月[37]。

4 小結

復雜區域疼痛綜合征在1994 年國際疼痛研究協會(IASP) 的第2 版《慢性疼痛分類》有介紹，該綜合征被分為CRPS- Ⅰ型和CRPS- Ⅱ型。CRPS- Ⅰ型無明確的神經損傷，舊稱反射性交感神經營養不良；CRPS- Ⅱ型伴有明確的周圍神經損傷，以前被稱為焦痛[1]。雖然CRPS 的研究取得了新的進展，但其發病機制尚不明確。目前對CRPS 的治療主要包括藥物、物理和介入等治療手段。對于CRPS 的藥物治療應根據患者病程、年齡、合并基礎病等因素選擇藥物和藥物的劑量、療程，以獲得最優效果和最低不良反應。介入雖然能有效緩解疼痛，但介入時間和術式的選擇尚存在一定爭議和分歧，且關于術后持續有效時間有待進一步研究。