達格列凈對 2 型糖尿病并發非酒精性脂肪性肝病患者肝功能的改善作用及其機制

孫媛媛，梁 麗，王笑燁，肖 燕，高 影

(1.吉林大學第一醫院內分泌科，吉林 長春 130021；2.遼寧省人民醫院內分泌科，遼寧 沈陽 110016)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)定義為除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、慢性腎臟疾病和心血管疾病有關[1-2]。T2DM 患者NAFLD的患病率約為75%[1]。根據肝臟活組織檢查的組織學分類， NAFLD可分為非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。T2DM患者發生NASH的風險較高，且預后較差[3-4]。NAFLD進展到NASH的機制可能涉及脂毒性、氧化應激、內質網應激和線粒體功能障礙[5-6]。易患NAFL和NASH患者的常見遺傳基因變異包括PNPLA3變體p.I148M[7]。目前，尚無用于治療NASH的上市藥物，推薦的治療方法包括減肥和運動[8]。達格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter protein 2 inhibitors, SGLT2i)，適用于T2DM的治療。達格列凈可增加尿糖排泄，降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、體質量、血脂和血壓[9]。此外，還可以降低心血管事件和死亡的風險[10]，提示達格列凈對NAFLD具有降低肝臟脂肪、保護肝細胞功能的作用。本研究以T2DM并發NAFLD患者為研究對象，探討達格列凈對患者肝臟脂肪和肝細胞損傷的影響，為糖尿病患者NAFLD的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組患者共 68 例，均為 2017 年 4 月—2018 年 4月在吉林大學第一醫院內分泌科治療的確診為T2DM并發NAFLD且在確診前未接受過任何治療的患者。其中阿卡波糖組 30 例，達格列凈組 38 例。本研究已獲得吉林大學第一醫院倫理委員會批準。患者一般資料，包括性別、病程、年齡、收縮壓、舒張壓和體質量指數(body mass index，BMI)見表1。

表1 2組患者一般資料Tab.1 General data of patents in two groups

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準 T2DM患者均符合1999 年 WHO 公布的T2DM診斷標準：①具有糖尿病臨床癥狀，2次以上空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥7.0 mmol·L-1;具有糖尿病臨床癥狀，任何時間血糖水平≥11.1 mmol·L-1，或2 h口服葡萄糖耐量試驗(2 h oral glucose tolerance test, OGTT 2 h)≥11.1 mmol·L-1。②根據尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER) 估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥ 60 mL·min-1·1.73 m-2。③甘油三酯(triglyceride, TG)≥ 4.5 mmol·L-1。NAFLD 診斷標準參照 2010 年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》：① 肝臟近場回聲彌漫性增強;② 肝內管道結構顯示不清晰;③ 肝臟遠場回聲逐漸減弱;④ 無飲酒史或飲酒折含乙醇攝入量男性<140 g/周，女性<70 g/周;⑤ 排除病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆狀核變性和自身免疫性肝病等可致脂肪肝的疾病。

納入標準：① 符合 T2DM 和 NAFLD 診斷標準;②年齡20～70 歲。排除標準：妊娠或哺乳期婦女;并發嚴重全身性疾病的患者；并發藥物性肝炎及肝癌的患者;近期服用影響肝臟酶譜藥物的患者。

1.3 治療方法 阿卡波糖組患者口服阿卡波糖 150 mg·d-1，二甲雙胍 2 000 mg·d-1;達格列凈組患者口服達格列凈10 mg·d-1，二甲雙胍2 000 mg·d-1。2組患者療程均為24 周。

1.4 檢測指標 入院后抽取患者空腹靜脈血，檢測血清生化指標和肝功能指標。生化指標包括總膽固醇(total cholesterol, TC)、TG、 高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、FBG 和 Hb1Ac。計算HOMA2法胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index， HOMA2-IR)， HOMA2-IR= 空腹胰島素(mU·L-1)×FBG(mmol·L-1)/22.5。肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST )、堿性磷酸酶(akaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma glutamyltranspeptadase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL) 和直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)。

1.5 非酒精性脂肪性肝纖維化評分(non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score, NAFLDFS) 計算患者NAFLDFS，NAFLDFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg·m-2)+1.13×空腹血糖調節受損/糖尿病(是，1；否，0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計數(×109L-1)-0.66×白蛋白水平(g·dL-1)。評價標準：NAFLDFS>0.676為肝纖維化。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后血清生化指標和HOMA2-IR 治療前阿卡波糖組和達格列凈組患者血清各生化指標和HOMA2-IR比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后阿卡波糖組患者FBG、HbA1c 水平和HOMA2-IR明顯降低(t=16.094，P<0.01；t=0.344，P<0.01；t=2.647，P<0.01)。與治療前比較，治療后達格列凈組患者FBG、HbA1c 水平和HOMA2-IR明顯降低(t=16.372，P<0.01；t=0.270，P<0.01；t=2.647，P<0.01)。治療后達格列凈組患者FBG 水平明顯低于阿卡波糖組(t=16.372，P<0.01)。見表2。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標和NAFLDFS 治療前阿卡波糖組和達格列凈組患者各項肝功能指標和NAFLDFS比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后阿卡波糖組患者AST、ALP和 GGT 水平明顯降低(t=1.472，P<0.01;t=0.009，P<0.01;t=2.481，P<0.01) ， TBIL水平明顯升高(t=1.233,P<0.01)。與治療前比較，治療后達格列凈組患者AST、ALT、GGT 和ALP 水平明顯降低(t=0.057，P<0.01;t=4.025，P<0.01;t=0.495，P<0.01;t=0.883，P<0.01)，TBIL 和DBIL水平明顯升高(t=0.640，P<0.01;t=3.257，P<0.01)，NAFLDFS 明顯降低(t=0.181,P<0.01)。治療后，與阿卡波糖組比較，達格列凈組患者AST、ALT、GGT 和ALP水平 及NAFLDFS 明顯降低(t=3.639，P<0.01;t=14.942，P<0.01;t=0.295,P<0.01;t=0.873，P<0.01;t=0.017，P<0.01)。見表 3。

表2 2組患者治療前后血清生化指標和HOMA2-IRTab.2 Serum biochemical indexes and HOMA2-IR of patients before and after treatment in two groups

*P<0.01 compared with before treatment;△P<0.01 compared with acarbose group after treatment.

表3 2組患者治療前后肝功能指標和NAFLDFSTab.3 Liver function indexes and NAFLDFS of patients before and after treatment in two groups

*P<0.01 compared with before treatment;△P<0.01 compared with acarbose group after treatment.

3 討 論

NAFLD 和 T2DM 是全球性的常見健康問題[11-12]。目前一項研究[13]顯示:中國T2DM 患者中， NAFLD 發病率高達 70%。T2DM 和 NAFLD 之間的關系是雙向的：NAFLD 的存在可以增加 T2DM 患者的死亡風險[14]，T2DM 也可以增加肝硬化的風險，使肝細胞癌的風險增加1倍，并成為 NAFLD 患者死亡的獨立預測因子[15]。NAFLD 已成為一種逐漸受關注的糖尿病并發癥。

本研究結果顯示：與治療前比較，治療后達格列凈組和阿卡波糖組患者HbA1c、FBG和HOMA2-IR均明顯降低， 而且達格列凈組患者FBG水平降低更明顯，提示無論是單獨使用二甲雙胍，還是二甲雙胍聯合達格列凈使用，均有降低血糖的作用，而且聯合達格列凈后降血糖作用更佳；二甲雙胍聯合達格列凈具有恢復患者AST和ALT等肝功能指標的作用，而且可以明顯降低患者的NAFLDFS，肝功能指標的恢復和NAFLDFS的降低提示肝細胞損傷減少，肝細胞功能恢復，與既往研究[16]的結果相似。T2DM促進NAFLD的機制可能是慢性高血糖可誘導氧化應激和內質網應激反應，降低一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)活化蛋白激酶活性，從而促進胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和肝細胞損傷[17]。本研究結果顯示：達格列凈組患者HbA1c和HOMA2-IR降低，但與阿卡波糖組比較差異無統計學意義。之前研究[18]也得出相似結論：達格列凈與其他降糖藥均能降低HbA1c，但達格列凈還具有降低ALT的作用，提示達格列凈改善肝功能作用可能與降低Hb1A1c無關。此外，達格列凈降低FBG的效果更明顯，提示血糖和體質量的改善與肝功能改善之間有關聯。研究[19]顯示：體質量降低3%～5%可改善肝臟脂肪變性，體質量降低10%以上可以改善肝臟壞死性炎癥。本研究中，達格列凈組和阿卡波糖組患者用藥后FBG水平均明顯降低，達格列凈降低效果更明顯。此外，研究[18]顯示：達格列凈改善肝功能的機制可能與氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激活導致脂聯素和鋅-A2-糖蛋白水平增加有關。

綜上所述，達格列凈能改善T2DM并發NAFLD患者的肝功能，其機制可能與達格列凈降低血糖和體質量的作用有關。